冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛患者的基礎(chǔ)心率變異性及鈣拮抗劑的影響.pdf

1、一、背景：
　　 冠狀動(dòng)脈痙攣(CAS)性心絞痛是冠狀動(dòng)脈主干及其主要分支發(fā)生一過性痙攣收縮，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔完全或幾乎完全閉塞，從而使其血流灌注支配的心肌區(qū)域產(chǎn)生心肌透壁性或非透壁性缺血。此類心絞痛多發(fā)生于動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)之上，但與冠狀動(dòng)脈狹窄程度不一定呈正相關(guān)，且多數(shù)發(fā)生于輕中度狹窄血管段，是臨床許多缺血性心臟病的共同病理基礎(chǔ)之一。CAS好發(fā)于安靜狀態(tài)下，多在午夜及凌晨，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病發(fā)作時(shí)ST段壓低相比，典型

2、的CAS發(fā)生時(shí)特征性心電圖多表現(xiàn)為ST段抬高，并隨著痙攣的解除，ST段可以在數(shù)分鐘內(nèi)回落至基線水平。嚴(yán)重的CAS可導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征，甚至心源性猝死，因此引起了廣大臨床醫(yī)生的重視。
　　 但CAS的發(fā)生機(jī)制至今還未完全闡明。研究表明與如下機(jī)制密切相關(guān)，包括血管內(nèi)皮功能紊亂、血管平滑肌細(xì)胞的收縮反應(yīng)性增高、氧化應(yīng)激反應(yīng)、遺傳易感性及自主神經(jīng)功能障礙。1、血管內(nèi)皮功能紊亂研究表明血管內(nèi)皮功能障礙與CAS密切相關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過

3、產(chǎn)生與釋放引起血管收縮、舒張因子而在血管調(diào)節(jié)中起著重要作用。主要的血管舒張因子包括一氧化氮、前列環(huán)素，主要的血管收縮因子為內(nèi)皮素-1，兩者共同維持著血管壁的張力。完好的血管內(nèi)皮保護(hù)血管避免痙攣，但是內(nèi)皮損傷后就容易出現(xiàn)痙攣，可能與損傷的血管一氧化氮活性缺陷而內(nèi)皮素的大量釋放密切相關(guān)。2、血管平滑肌細(xì)胞的收縮反應(yīng)性增高血管平滑肌的收縮依賴于細(xì)胞內(nèi)鈣濃度及平滑肌對鈣的敏感性。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，鈣離子與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈磷酸化

4、血管平滑肌細(xì)胞對激動(dòng)劑呈過度的收縮反應(yīng)。3、氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化應(yīng)激反應(yīng)與多種心血管疾病密切相關(guān)。氧化應(yīng)激反應(yīng)與CAS兩者缺少直接的證據(jù)，但間接證據(jù)表明暴露在超氧化物環(huán)境易導(dǎo)致CAS。有研究報(bào)道CAS患者血清氧化標(biāo)志物水平增高，而抗氧化物水平減低。4、遺傳易感性日本學(xué)者在很多研究報(bào)道中提示CAS與某些基因的多態(tài)性有關(guān)。國內(nèi)向定成等研究者也對于內(nèi)皮素-1基因多態(tài)性與CAS的進(jìn)行了相關(guān)性研究。血管內(nèi)皮一氧化氮合酶基因的異?？赏ㄟ^一氧化氮釋放的減

5、少及超氧化物的增加來引起血管收縮，而對氧磷酯酶基因多態(tài)性被認(rèn)為與氧化應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系密切。
　　 近年來，國外的眾多研究提示心臟自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)異常亦可能是CAS發(fā)生的重要原因。心率變異性(HRV)作為心臟自主神經(jīng)功能的無創(chuàng)檢測手段，是目前評定自主神經(jīng)功能最敏感的指標(biāo)。多數(shù)學(xué)者從HRV分析發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)活性降低和迷走神經(jīng)張力增高可能觸發(fā)CAS，但也有研究提示CAS患者的迷走神經(jīng)活性降低。因此，有關(guān)CAS與自主神經(jīng)功能活性關(guān)系的研究結(jié)果

6、仍存在爭議。上述研究均是在CAS患者發(fā)生痙攣前后的自身對照中得出的結(jié)論，尚無CAS患者心臟自主神經(jīng)功能的基線評價(jià)資料，此外，亦未見有關(guān)中國CAS人群自主神經(jīng)功能的相關(guān)研究報(bào)道。為此，本研究擬通過比較中國CAS人群和正常對照組的HRV來評價(jià)CAS患者非缺血發(fā)作狀態(tài)下心臟自主神經(jīng)功能的基線水平。
　　 另外，鈣拮抗劑能有效地防治CAS已成為共識(shí)，除直接擴(kuò)張血管作用外，是否存在其他的機(jī)理，尤其是是否會(huì)影響CAS患者的HRV尚未見報(bào)道。

7、因此我們進(jìn)一步探討鈣拮抗劑對CAS患者HRV的影響。
　　 二、目的：
　　 1、通過HRV分析來評價(jià)CAS患者非缺血狀態(tài)下心臟自主神經(jīng)功能的基線水平，探討CAS發(fā)生的可能機(jī)制。
　　 2、觀察CAS患者在通過鈣拮抗劑治療來減少癥狀發(fā)作的同時(shí)HRV各項(xiàng)參數(shù)的變化趨勢。
　　 三、資料與方法：
　　 1、研究對象分組及入選標(biāo)準(zhǔn):①選擇新近診斷、尚未進(jìn)行藥物治療、且臨床相對穩(wěn)定的CAS患者25例(CA

8、S組)，男16例，女9例，年齡51.6±5.2歲。入選標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)或非創(chuàng)傷性診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為CAS、且資料完整的患者。其中乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)為:具有靜息性胸悶或胸痛的臨床表現(xiàn);冠狀動(dòng)脈造影未見明顯狹窄;冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射乙酰膽堿后誘發(fā)CAS致狹窄達(dá)到90％以上、伴類似平時(shí)的胸痛或胸悶癥狀發(fā)作，痙攣解除后癥狀消失。非創(chuàng)傷性診斷標(biāo)準(zhǔn)為同時(shí)符合以下三個(gè)條件者診斷為CAS:具有靜息性胸悶或胸痛的臨床表現(xiàn);心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陰性或運(yùn)動(dòng)

9、后陽性;核素灌注心肌顯像呈現(xiàn)反向再分布。②健康對照組（對照組）20例，按照性別及年齡與CAS組基本匹配的原則從健康體檢人群中選擇，男12例，女8例，年齡50.6±7.3歲。入選標(biāo)準(zhǔn):無任何主觀癥狀、常規(guī)體檢、心電圖、心臟彩超、胸片及抽血檢查無明顯疾病狀態(tài)的健康成人，未服用任何藥物。兩組均建立臨床資料觀察表，詳細(xì)記錄患者年齡、性別、體重指數(shù)、既往吸煙、血清低密度脂蛋白水平等一般情況。
　　 2、排除標(biāo)準(zhǔn):①診斷明確的以下各類心律失

10、常，包括各種頻發(fā)性早搏、房性撲動(dòng)、心房纖顫、高度房室傳導(dǎo)阻滯、各種心動(dòng)過速;②心肌梗死、發(fā)作頻繁的不穩(wěn)定性胸痛患者;③心功能Ⅲ-Ⅳ級;④甲狀腺功能亢進(jìn);⑤糖尿病;⑥高血壓病;⑦呼吸睡眠暫停綜合征;⑧入選前已經(jīng)開始服用鈣離子拮抗劑者。動(dòng)態(tài)心電圖檢查前停服已知能影響自主神經(jīng)活性的藥物至少5個(gè)半衰期以上，如β-受體阻滯劑、阿托品或類似藥物、ACEI等藥物;檢查期間不吸煙、不飲酒。
　　 3、CAS組治療方案:診斷明確的CAS患者采用下

11、列聯(lián)合治療方案:①戒煙;②抗血小板治療:首選阿司匹林腸溶片（0.1g/d，德國拜耳制藥公司），不能耐受阿司匹林者可使用氯吡格雷替代;③調(diào)脂治療:由于本組人群基本排除了急性冠狀動(dòng)脈綜合征和合并糖尿病的極高?；颊?，所有CAS患者血脂目標(biāo)值要求LDL-C≤2.6mmol/(1)，根據(jù)血脂水平?jīng)Q定是否使用他汀類藥物調(diào)脂治療;④鈣拮抗劑治療:所有CAS患者均接受鈣拮抗劑治療，根據(jù)24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖基礎(chǔ)心率水平分別接受不同亞類的鈣拮抗劑治療，無心動(dòng)

12、過緩者使用地爾硫卓緩釋膠囊（合貝爽膠囊90mg/d，天津田邊制藥有限公司）治療，共20例。基礎(chǔ)心率偏慢（24小時(shí)平均心率＜60次/分）者使用苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜5mg/d，輝瑞制藥有限公司）治療，共5例。
　　 4、HRV分析方法:全部研究對象均接受24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查以獲取HRV參數(shù)，其中CAS組中既往無吸煙史患者在接受上述治療方案3個(gè)月后重復(fù)24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢測，以比較治療前后的變化。儀器為三道磁帶記錄盒、TECT8

13、000型動(dòng)態(tài)心電圖機(jī)和配套HRV專用分析軟件（美國GrandPacific公司生產(chǎn)），選擇模擬V1、V5和avF導(dǎo)聯(lián)連續(xù)記錄的24h心電圖進(jìn)行人機(jī)對話編輯校正，剔除早搏及偽差，計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算24小時(shí)HRV的時(shí)域及頻域指標(biāo):正常竇性RR間期總體標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN），24小時(shí)每5min正常RR均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)，相鄰正常RR間期差值的均方根值（RMSSD），相鄰正常RR間期差值大于50ms的百分?jǐn)?shù)(PNN50)，低頻段功率(LF)，高

14、頻段功率(HF)，以及低頻/高頻功率比值(LF/HF)。
　　 5、使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±(s))表示，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)?；€差異校正使用協(xié)方差分析。P＜0.05判斷為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 四、結(jié)果：
　　 1、兩組的年齡、性別及體重指數(shù)差異均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但CAS組既往吸煙比例及低密度脂蛋白膽固醇水平均

15、顯著高于對照組(P均＜0.05)。
　　 2、通過HRV分析發(fā)現(xiàn)CAS組SDNN、SDANN、PNN50、LF及HF均顯著低于對照組（P均＜0.01），經(jīng)過吸煙和膽固醇水平校正后組間差異仍有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），CAS組RMSSD、LF/HF也低于對照組，但差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　 3、CAS組中12例既往未吸煙患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)治療后3個(gè)月復(fù)查動(dòng)態(tài)心電圖檢查。與治療前比較，治療后所有HRV