血小板糖蛋白ⅱbⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介

1、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,孫寶貴上海醫(yī)科大學(xué)市一臨床醫(yī)學(xué)院上海市第一人民醫(yī)院心臟內(nèi)科,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,PTCA或PTCR與血栓形成 PTCAPTCR↘ ↙血管壁損傷↓ 血栓形成↙ ↘急性閉塞再狹窄,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,PT

2、CA或PTCR與血栓形成PTCR時(shí)血管的損傷將管壁深層成分暴露于血液的凝血成分，引起血小板血栓和凝血酶形成，從而導(dǎo)致與PTCR相關(guān)的血管并發(fā)癥。血小板在這一過程中發(fā)揮著重要作用。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,PTCA或PTCR與血栓形成血小板粘附、聚集后的變化PL脫顆粒－ADP、血清素TXA2粘附分子P－選擇素位移－PL膜PL變成有刺的球形－相互粘附和PL與X因子接觸高旋切力－促進(jìn)PL血栓

3、的形成,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,PTCA或PTCR與血栓形成PL聚集的共同通路－GPⅡb/Ⅲa上述這些變化和相互作用引起凝血酶形成，并通過正反饋方式激活和放大整個(gè)凝血過程。盡管PTCR時(shí)有多種因素可以激活血小板，引起血小板粘附、聚集、釋放，形成血栓，但血小板聚集的共同通路是經(jīng)過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,GPⅡb/Ⅲa受體異二聚體：α亞單

4、位， 136 Kd非共價(jià)鍵 鈣離子β亞單位，92 Kd 一個(gè)PL有GPⅡb/Ⅲa受體50000～80000。,,,,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,GPⅡb/Ⅲa配體－精、甘、門冬(AGD)vitronectinfibronectin第八因子纖維蛋白原有雙共價(jià)鍵，可同時(shí)分別與不同血小板上的GPⅡb/Ⅲa結(jié)合，完成血小板相互粘附和聚集。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治

5、療中的應(yīng)用,抗PL藥物比較阿斯匹林：抑制TXA2介導(dǎo)的PL聚集。抵克立得和Clopidogrel：抑制ADP觸發(fā)的PL聚集。GPⅡb/Ⅲa拮抗劑：無論最初激活血小板的因子是什么、經(jīng)過什么途徑激活，阻斷PL激活的最終共同途徑，理論上講可以完全消除血小板聚集。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,GPⅡb/Ⅲa拮抗劑單克隆抗體：嵌合的人和鼠單克隆抗體abciximab( c7E3 Fab 也稱阿西單抗)是第一個(gè)發(fā)

6、明的GPⅡb/Ⅲa拮抗劑。多肽類(Eptifibatide)非肽類(tirofiban) GPⅡb/Ⅲa 受體RGD順序拮抗劑,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,GPⅡb/Ⅲa拮抗劑評價(jià)阿西單抗對GPⅡb/Ⅲa 有高親和力其它的配體RGD順序競爭性拮抗劑則親和力相對低。阿西單抗半衰期長可與Vitronectin受體結(jié)合。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,GPⅡb/Ⅲa拮抗劑評價(jià)

7、阿西單抗對GPⅡb/Ⅲa 有高親和力其它的配體RGD順序競爭性拮抗劑則親和力相對低。阿西單抗半衰期長可與Vitronectin受體結(jié)合。,,What is it,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,一、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與PTCA短期療效：EPIC、EPILOG和CAPTURE均使用阿西單抗，是一致的和肯定的，長期療效,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,一、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與

8、PTCA 6個(gè)月死亡/MI/血管再成形率EPIC研究：阿西單抗－27%，安慰劑－35%CAPTURE研究：阿西單抗－31%，安慰劑－30.8%；EPILOG研究：22.8%(阿西單抗)對25.8%(安慰劑)，p=0.07。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,一、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與PTCAEPIC： 6月死亡/MI率8.9% 對12.8%，p<0.05。3年死亡/MI/血管再成形率，阿西單抗組4

9、1.1%，安慰劑組47.2%，p<0.01。EPILOG結(jié)果：6個(gè)月死亡/MI率5.8%(阿西單抗)對11.1%(安慰劑)，p<0.01。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,一、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與PTCA可能的解釋與EPIC相比EPILOG病人相對較穩(wěn)定對病情較重者療效更佳CAPTURE用的藥物持續(xù)時(shí)間太短。阿西單抗的應(yīng)用應(yīng)該持續(xù)一定的時(shí)間,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療

10、中的應(yīng)用,一、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與PTCA研究者還觀察了非肽類TGD順序拮抗劑Tirofiban(RESTORE,n=2139和PRISM-plus,n=475)對PCI病人冠狀動(dòng)脈事件的影響。見表1和2。肽類競爭性GPⅡb/Ⅲa拮抗劑Eptifibatide(IMPZCT-II,n=4010和PURSUIT,n=10948)對PCI病人冠狀動(dòng)脈事件的影響。見表1和2。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,表1

11、. GPⅡb/Ⅲa拮抗劑靜脈應(yīng)用的方法和劑量藥物 臨床研究 用法 肝素應(yīng)用 抗凝指標(biāo) 彈丸注射 靜脈輸注 Abciximab EPIC PCI前10-

12、60min 10μg/min 1-1.2萬u ACT>300s 0.25mg/kg5min 持續(xù)12h 彈丸注射 PTT2×對照 EPILOG PCI前10-60min 0.125μg/kg/min 70u彈丸注射

13、 ACT>200s 0.25mg/kg5min 持續(xù)12h 100u彈丸注射 ACT>300s CAPTURE 0.25mg/kg5min 10μg/min 300s EPISISENT PCI前20min 0.12

14、5μg/kg/min 70u彈丸注射 ACT>200s 0.25mg/kg5min 持續(xù)12h Eptifibatide IMPACT II PCI前20min 0.5ug/kg/min 100u彈丸注射 ACT300-350s 135ug/kg

15、 0.75ug/kg/min/36h PERSUIT 180ug/kg 1.3-2ug/kg/min 5000u彈丸注射 PTT 50-70s PCI前3d-后1d +1000u/hTirofiban RESTORE 10ug/

16、kg/min 0.15-0.1ug/kg/min 150u/kg ACT300-500s PCI前立即 持續(xù)36h PRISM_PLUS 0.4ug/kg/m/30m 0.15-0.1ug/kg/min 5000u彈丸注射 ACT300-400s

17、 PCI前立即 PCI后12－24h應(yīng)用 ＋1000u PPT2 ×對照 持續(xù)48－108h h,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,表2.PCI時(shí)靜脈應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa拮抗劑的安全性和療效

18、 大出血(%) 30天心臟事件(%) 6月心臟事件(%) GPIIb/IIIa 對照 GPIIb/IIIa 對照 GPIIb/IIIa 對照 EPIC ABC 14? 7 8.3? 12.8 27 ? 35.1EPILOG ABC 2

19、 5.2 22.8 3.5 3.1 5.4 ? 11.7 22.3 ? 25.8 CAPITURE ABC 3.8 ? 1.9 11.3? 15.9 31 30.8EPISTENT ABC 1.5,

20、1.4 2.2 5.3 ? 5.6 ? 6.9 ? 10.8 7.8 11.4IMPACTII Epifibatide 5.1 9.2 10.5 5.2 4.8

21、9.9 11.4 10.1 11.6PERSUIT Epifibatide 10.6 ? 9.1 11.5 ? 16.5RESTORE Tirofiban 5.3 3.7 8 10.5PRISM-PLUS Tirofiban 4 3 8.8* 13.1 12 15.3*:與對照組

22、相比P<0.05,,Wait minute please,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,二、GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑與支架一些臨床觀察已發(fā)現(xiàn)支架植入如果合用Abciximab ，可以降低冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率，然而遠(yuǎn)期效果還需進(jìn)一步觀察。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,二、GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑與支架EPILOG觀察了PCI過程中，Abciximab需要非計(jì)劃性支架植入數(shù)為9.

23、7% 而對照組是14.7%，p<0.01。預(yù)防性Abciximab 對非對稱性狹窄AHA/ACC B2/C型病變的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于向心性損傷或A/B1型病變。Abciximab 治療并不增加出血并發(fā)癥。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,二、GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑與支架EPISTENT試驗(yàn)：2399病人30天死亡/MI/急癥血管再成形發(fā)生率10.8% (支架＋安慰劑)、5.3%(支架＋Abc)和6.9%

24、(PTCA＋Abc)。應(yīng)用Abc大的出血1.5%，用肝素2.2%6個(gè)月隨訪死亡/MI發(fā)生率從11.4%(支架)降到5.6%(支架＋Abc)和7.8%(PTCA＋Abc)。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,二、GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑與支架Abc本身或支架植入合用Abc 在PCI中都有較高的療效。PTCA也會(huì)由于Abc 而獲得益處。由于支架植入比單純PTCA非MI率高，應(yīng)用Abc 可防止它的發(fā)生，尤其是對那

25、些老年、心功能差或合并糖尿病的病人。支架和PTCA等PCI都應(yīng)重視抗血小板治療。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,三、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與AMI介入治療由于AMI血栓溶解過程中可能伴有血小板激活，所以抗血小板治療可能是AMI的有效療法。tPA或rPA 合用GPⅡb/Ⅲa 的療效，包括：TIMI-14B (Thrombolysis In Myocardial Infarction)SPEED (Str

26、ategies for Patency Enhancement in the Emergency Department)GUSTO Ⅳ (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries),血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,三、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與AMI介入治療EPIC：觀察直接或補(bǔ)救PTCA的病人，Abc彈丸注射＋輸注可有效地減少病人1和

27、6個(gè)月心肌缺血事件。RAPPORT：評價(jià)了Abc用于MI病人行PTCA的輔助治療。Abc采用標(biāo)準(zhǔn)的體重調(diào)節(jié)方式彈丸注射，然后輸注12h，肝素維持ACT≥300s。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,三、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與AMI介入治療RAPPORT結(jié)果：出血率升高16.6%(Abciximab組)對9.5%(安慰劑組)，p=0.02。30天死亡/MI/急性血管成形的發(fā)生率降低，相對危險(xiǎn)性減低分別為67%

28、、48%和35%。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,三、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與AMI介入治療CADILLAC(the Controlled Abciximab and Devices Investigation to Lower Late Angioplasty Complications)ADMIRAL(Abciximab Before Direct Angioplasty and Stenting in

29、Myocaedial Infarction Regarding Acute and Long Term Follow-up)結(jié)果已預(yù)示AMI支架植入輔助Abc治療有好處，改變了室壁的局部運(yùn)動(dòng)，減少死亡/MI/急癥血管再形成(30天時(shí)2% 對9%)。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,三、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與AMI介入治療AMI單獨(dú)應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，梗塞相關(guān)的血管通暢率與鏈激酶相似。半量的組織型纖溶酶

30、原激活劑(alteplase)或重組組織型纖溶酶原激活劑(reteplase)合用全劑量阿西單抗，使AMI的閉塞血管60～90分鐘的再通率>90%。AMI使用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑溶解血小板血栓、開通閉塞血管具有潛在的發(fā)展前景。,,Do not stop,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,四、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑與再狹窄介入性心臟病學(xué)家?guī)砹巳箅y題：急性閉塞、跨過狹窄部位和再狹窄。隨著介入技術(shù)的成熟和介

31、入方法及器械的改進(jìn)，跨過狹窄的血管部位對多數(shù)醫(yī)生來說已經(jīng)非常容易了，急性閉塞已非常少見PTCA目前仍然難以攻克。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,最初認(rèn)為GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對臨床上的再狹窄可能具備有益的作用，主要是因?yàn)镚PⅡb/Ⅲa拮抗劑在血管擴(kuò)張之前和之后的最初幾天有血小板抑制作用，減輕血小板的聚集作用，減少生長因子如血小板源性生長因子、血管活性氨如血清素和血栓素A2釋放。此外阿西單抗可以抑制Vitrone

32、ctin受體，因?yàn)槎叨际钦纤?，有共同的α和β亞單位，所以二者有交叉反?yīng)。從而抑制平滑肌細(xì)胞增生、分裂、轉(zhuǎn)移和分泌，減低再狹窄的發(fā)生。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,EPIC研究顯示應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa 6個(gè)月減少血管再成形率24%，進(jìn)一步觀察了3年也取得了同樣的結(jié)果。但是EPILOG和RAPPORT研究卻沒有得出同樣的結(jié)論。最近的EPISTENT研究發(fā)現(xiàn)，安裝支架的病人6個(gè)月血管再成形率減少了18%(安慰劑組

33、10.6%，阿西單抗組8.7%)，其中糖尿病病人減少率高達(dá)50%。因此，支架內(nèi)再狹窄，尤其糖尿病病人，可因阿西單抗應(yīng)用獲得益處。,,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,問題和展望下列問題：①不同GPⅡb/Ⅲa拮抗劑的療效需進(jìn)一步觀察；②那種或哪幾種藥物用于臨床有效；③阿西單抗與其它GPⅡb/Ⅲa拮抗劑在藥代動(dòng)力學(xué)方面有那些不同；④靜脈和口服用藥的比較；⑤溶栓藥物與GPⅡb/Ⅲa的聯(lián)合應(yīng)用,血小板糖蛋白Ⅱb

34、/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,；⑥血小板抑制劑的監(jiān)測方法需改進(jìn)；⑦與肝素等抗凝藥物的合用；⑧價(jià)格問題；⑨長期療效還不清楚；⑩藥物的劑量問題。這些問題的解決還需要科學(xué)、嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)室工作和長期大規(guī)模的臨床觀察。。,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用,目前，美洲、歐洲、澳洲已將普遍應(yīng)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征和PTCR的病人，總體上療效是令人滿意。從發(fā)展趨勢看，GPⅡb/Ⅲa拮抗劑作為一類新藥物，可能為心臟病的治療開