注射用法羅培南及其片劑在中國健康人體內(nèi)藥代動力學(xué)特征的比對研究.pdf

1、背景:
　　法羅培南屬青霉烯類抗生素,通過抑制細菌細胞壁合成達到殺菌作用,具有抗菌譜廣、抗菌活性強和對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定等特點,對臨床上各種敏感菌引起的感染有顯著效果。目前國內(nèi)僅有法羅培南口服制劑上市,有必要研究開發(fā)其注射制劑用于重癥感染的治療。本課題在建立靈敏、穩(wěn)定、可靠的法羅培南血藥、尿藥濃度測定方法基礎(chǔ)上,系統(tǒng)研究比較注射用法羅培南及其片劑在中國健康人體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征,為注射用法羅培南的臨床應(yīng)用及其給藥方案制定提供科學(xué)

2、的實驗依據(jù)。
　　目的:
　　在建立靈敏、穩(wěn)定、可靠的法羅培南血藥、尿藥濃度測定方法基礎(chǔ)上,系統(tǒng)研究比較注射用法羅培南及其片劑在中國健康人體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征,為注射用法羅培南的臨床應(yīng)用及其給藥方案制定提供科學(xué)的實驗依據(jù)。
　　方法:
　?、俳⒎_培南血藥、尿藥濃度HPLC測定方法。
　?、诓捎脝沃行?、開放、隨機、平行對照的研究方法,選擇24名健康志愿者,隨機分成兩組,每組12人,分別靜脈滴注和口服同等劑

3、量的法羅培南(包括單次給藥及多次給藥)后,采集系列血漿樣本及尿液樣本。
　　③采用上述建立的HPLC檢測法測定血藥和尿藥濃度。
　?、懿捎肈AS2.1軟件進行數(shù)據(jù)處理,計算藥動學(xué)參數(shù)。
　?、莶捎胻檢驗分析比較口服給藥組與注射用藥組藥動學(xué)參數(shù)的差異。
　　結(jié)果:
　?、俦驹囼灲⒌娜梭w血樣及尿樣中法羅培南HPLC測定法,專屬性較好,血樣及尿樣中雜質(zhì)不干擾樣品峰的測定;血漿中法羅培南在0.05~20.0mg/

4、ml濃度范圍內(nèi)、尿樣中法羅培南在0.2~204.8mg/ml濃度范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系良;法羅培南低、中、高三種濃度的血樣及尿樣批內(nèi)、批間精密度RSD均小于15％,準(zhǔn)確度RE均小于15%;低、中、高三種濃度的血樣及尿樣提取回收率均大于85%,RSD小于15%;法羅培南儲備液室溫放置24h、4℃保存4wk穩(wěn)定性較好;血樣及尿樣室溫放置24h、-20℃冷凍保存4wk、反復(fù)凍融3次及其處理后樣品室溫放置24 h均保持較好的穩(wěn)定性。
　　

5、②12名健康受試者單次口服200mg法羅培南片后,血漿中法羅培南的主要藥動學(xué)參數(shù)t1/2為0.904±0.258h,Tmax為0.88±0.35h,Cmax為1.352±0.454mg/ml,AUC0-t為2.272±1.083mg·h/ml, AUC0-∞為2.362±1.105mg·h/ml,CL/F為99.302±36.419h,Vd/F為125.728±57.120L,累計尿藥排泄率為6.27±2.89%。12名健康受試者單次靜

6、脈滴注200mg法羅培南注射液后,血漿中法羅培南的主要藥動學(xué)參數(shù)t1/2為1.297±0.553h,Tmax為0.89±0.16h,Cmax為7.743±3.972mg/ml,AUC0-t為11.673±2.851mg·h/ml,AUC0-∞為11.797±2.850mg·h/ml,CL為17.670±3.347h,Vd為32.638±13.378L,累計尿藥排泄率為22.26±11.77%。
　?、?2名健康受試者多次口服200

7、mg法羅培南片后,血漿中法羅培南的主要藥動學(xué)參數(shù)t1/2為1.127±0.538h,Tmax為0.98±0.46h,Cmax為1.544±0.593mg/ml,Cmin為0.168±0.109mg/ml,Cav為0.392±0.187mg/ml,AUCss為3.139±1.494mg·h/ml,AUC0-t為3.139±1.494mg·h/ml,AUC0-∞為3.224±1.470mg·h/ml,DF為3.751±0.859,CL/F為

8、76.379±36.726h,Vd/F為119.968±73.660L,累計尿藥排泄率為9.46±6.93%。12名健康受試者多次靜脈滴注200mg法羅培南注射液后,血漿中法羅培南的主要藥動學(xué)參數(shù)t1/2為1.408±0.515 h,Tmax為1.00±0.00h,Cmax為6.933±1.120mg/ml,Cmin為0.282±0.128mg/ml,Cav為1.465±0.260mg/ml,AUCss為11.718±2.076mg·h

9、/ml,AUC0-t為11.812±2.147mg·h/ml,AUC0-∞為11.923±2.132mg·h/ml,DF為4.571±0.494,CL為17.415±4.080h,Vd為36.113±17.919L,累計尿藥排泄率為24.58±8.70%。
　?、芤造o脈給藥組為標(biāo)準(zhǔn)對照,單次口服給藥法羅培南的相對生物利用度F1和F2分別為19.463±9.274%與20.024±9.363%;多次口服給藥法羅培南的相對生物利用度F

10、1和F2分別為26.575±12.645%與27.291±12.443%;單、多次口服200mg法羅培南的累計尿藥排泄率分別為6.27±2.89%與9.46±6.93%;單、多次靜脈滴注200mg法羅培南的累計尿液排泄率分別為22.26±11.77%與24.58±8.70%。
　?、莩?AUC、Cmax外,單次口服與靜脈給藥兩組間法羅培南的t1/2、Tmax、CL、Vd及累計尿藥排泄率等藥動學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異(口服制劑進行生物利用

11、度換算)。多次口服與靜脈給藥兩組間t1/2、Tmax、CL、Vd及累計尿藥排泄率等藥動學(xué)參數(shù)亦無統(tǒng)計學(xué)差異(口服制劑進行生物利用度換算)。
　　結(jié)論:
　　①本試驗建立的人體血樣及尿樣中法羅培南的HPLC測定方法,穩(wěn)定可靠,專屬性較強,符合生物樣本分析的有關(guān)要求,可用于人體血漿及尿液中法羅培南的濃度測定。
　?、诜_培南口服給藥與靜脈給藥在中國人體內(nèi)的非劑量依賴性藥動學(xué)參數(shù)t1/2、Tmax、CL、Vd及累計尿藥排泄率

12、等均無顯著性差異,提示注射用法羅培南與片劑在中國人體內(nèi)的分布和消除方面具有很好的一致性,臨床使用注射用法羅培南時可參照口服制劑的給藥間隔及給藥劑量進行給藥方案的設(shè)計與調(diào)整。
　?、鄯_培南單、多次口服給藥的人體生物利用度較低(分別為19.463±9.274%及26.575±12.645%)。靜脈滴注同等劑量的法羅培南鈉后,其AUC及Cmax可達口服給藥的4-5倍,可有較多的藥物快速達到感染部位,提示注射用法羅培南更適用于敏感菌所引