鹽酸奧普力農注射液在健康人體內的藥代動力學研究.pdf

1、目的： (1)建立人血漿和尿液中奧普力農的HPLC-MS/MS濃度測定方法。 (2)應用LC-MS/MS方法考察中國健康志愿者單次靜脈注射鹽酸奧普力農的人體內藥代動力學特點，為II期臨床研究提供參考。 方法： (1)LC-MS/MS方法建立與確證：采用.Agilent6410LC-MS/MS液質聯(lián)用系統(tǒng)。血漿樣品經飽和碳酸氫鈉水溶液0.5mL堿化處理后，用醋酸乙酯-二氯甲烷(4:1，V/V)提??；以米力農

2、為內標物，乙腈：0.04mol·L-1甲酸銨水溶液(含0.04％甲酸)(80：20,V/V)(pH=4.0)為流動相、AgilentZORBAXEclipsePlusC18為色譜柱；通過電噴霧電離(ESI)源正離子化檢測方式進行LC-MS/MS分析，測定人血漿和尿液中奧普力農的濃度，并根據《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》進行線性范圍、定量限指標、批內和批間精密度、提取回收率、穩(wěn)定性等方面的方法學確證。

3、(2)鹽酸奧普力農注射液在健康人體的藥代動力學試驗研究：30例健康志愿者(男女各半)，隨機分為高、中、低劑量三組，分別靜脈推注鹽酸奧普力農40μg/kg；20μg/kg；10μg/kg。按規(guī)定時間采血和收集尿液，應用已確證的LC-MS/MS法測定血漿和尿液中鹽酸奧普力農的濃度，采用PKS藥代動力學程序計算鹽酸奧普力農藥代動力學參數(shù)。 結果： (1)建立了測定人生物樣品中奧普力農濃度的LC-MS/MS方法，方法學驗證結果表

4、明，該方法特異性好，無內源性雜質干擾。奧普力農血漿樣品在0.5～60μg·L-1范圍線性良好(r=0.9976)，定量下限為0.5μg·L-1(S/N>20)；奧普力農尿液樣品在25～2000μg·L-1范圍線性良好(r=0.9989)，定量下限為25μg·L-1(S/N>23)。奧普力農血漿樣本的批內RSD為2.30％～11.15％，批間RSD為4.24％~10.29％，提取回收率為74.90％～76.76％；奧普力農尿液樣品的批內R

5、SD為1.68％～2.74％。血漿樣品分別在室溫(約20℃)放置24h、冰凍(約-20℃)14天、凍融3次，奧普力農RSD分別為3.33％～11.80％、4.46％~12.38％、2.43％～4.21％。尿液樣品冰凍(約-20℃)14天，奧普力農RSD為0.97％～2.21％。 (2)奧普力農注射液在健康人體的藥代動力學試驗研究結果：高、中、低劑量.靜脈推注奧普力農后血藥濃度-時間曲線符合二房室模型，t1/2α分別為5.67±6

6、.79min、5.53±3.86min和17.67±6.72min；t1/2β分別為51.94±46.27min、42.77±7.78min和47.07±24.26min；Vd分別為0.0650±0.0505L·kg-1、0.0450±0.0162L·kg-1和0.0434±0.0208L·kg-1：CL分別為(8.94±2.54)×10-4L·min·kg-1、(7.16±2.15)×104L·min·kg-1和(6.45±1.63)

7、×10-4L·min·kg-1；統(tǒng)計矩計算AUC0-365m,in2592.2±624.2μg·L-1·min、1446.8±296.2μg·L-1·min和794.3±203.3μ·L-1·min，AUC0-∞分別為2655.3±645.5μg·L-1·min、1496.5±298.2μg·L-1·min和837.2±206.1μg·L-1·min。中劑量組奧普力農8h內尿液中累積排泄率為(61.22±8.22)％。 結論：