巨噬細(xì)胞的替代激活抑制脂毒性引起的巨噬細(xì)胞死亡.pdf

1、巨噬細(xì)胞是參與機(jī)體先天性免疫與細(xì)胞免疫的重要的免疫細(xì)胞，它們與樹突細(xì)胞以及其他各種效應(yīng)細(xì)胞組成了人類抵御外界侵害的屏障。根據(jù)其活化狀態(tài)、細(xì)胞表型及功能的差異，可大致分為經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞(M1型)及替代激活的巨噬細(xì)胞(M2型)。
　　肥胖癥是21世紀(jì)威脅人類健康的主要原因之一。肥胖常伴隨著一系列的代謝性疾病，包括胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓等，這些疾病的發(fā)生大多是由慢性炎癥引起，而在慢性炎癥中巨噬細(xì)胞具有舉

2、足輕重的地位。
　　目前發(fā)現(xiàn)，白色脂肪組織的M2型巨噬細(xì)胞的激活可減少肥胖所引起的炎癥反應(yīng)以及胰島素抵抗，其機(jī)制目前尚不明確。本課題研究發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞可發(fā)揮抗自身死亡的重要生理功能，該生理功能一定程度上可以解釋M2型巨噬細(xì)胞在肥胖癥中對機(jī)體的保護(hù)機(jī)制。具體的研究成果如下:
　　1.通過比較M2型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)劑白細(xì)胞介素-4(IL-4)以及過氧化物酶體增殖物激活受體δ/γ(PPARδ/PPARγ)的激動(dòng)劑所引起的基因表達(dá)的

3、改變，我們發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞可參與促細(xì)胞存活、抗細(xì)胞死亡的調(diào)控過程。PPARδ/γ也同時(shí)參與調(diào)控脂肪酸的生成、氧化、運(yùn)輸以及貯存。
　　2.在體外， PPARδ/γ或STAT6在巨噬細(xì)胞中的敲除可促進(jìn)棕櫚酸所引起的巨噬細(xì)胞死亡，在體內(nèi)，高脂飲食或者β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑所引發(fā)的脂解效應(yīng)使得骨髓細(xì)胞PPARδ/γ特異性敲除的小鼠(Mac-PPARδ/γ-/-)以及STAT6全身性敲除小鼠(STAT6-/-)的脂肪組織巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出

4、更多的半胱天冬酶-3活性。
　　3.Angiopoietin-like4(Angptl4)以及neurogenic locus notch homologprotein4(Notch4)是PPARs/STAT6下游抗細(xì)胞死亡通路的靶點(diǎn)基因，Angptl4或Notch4的敲除可促進(jìn)棕櫚酸催化的巨噬細(xì)胞凋亡。
　　4.巨噬細(xì)胞死亡可引起其自身炎癥反應(yīng)，并通過炎癥因子的釋放，促進(jìn)其他巨噬細(xì)胞與脂肪細(xì)胞的炎性反應(yīng)的發(fā)生，這可能是肥胖