ITZ納米結(jié)晶懸浮液噴霧干燥樣品的制備、表征及其在大鼠胃腸道吸收研究.pdf

1、近年來納米結(jié)晶（納米懸浮液）技術(shù)在藥劑學(xué)的應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注。這種技術(shù)是通過粉碎法或沉淀法將難溶性藥物制成納米結(jié)晶（納米懸浮液），以此來實(shí)現(xiàn)提高難溶性藥物的溶出度和口服生物利用度、減少飲食狀態(tài)和個(gè)體差異對(duì)生物利用度影響的目的。雖然目前已經(jīng)有藥物的納米結(jié)晶懸浮液制劑上市，但是從熱力學(xué)的角度考慮納米結(jié)晶懸浮液是不穩(wěn)定的，團(tuán)聚、晶型轉(zhuǎn)化、奧斯特瓦爾德熟化效應(yīng)等穩(wěn)定性問題經(jīng)常影響納米結(jié)晶技術(shù)在藥物新劑型開發(fā)上的應(yīng)用，所以將納米結(jié)晶懸浮液干燥

2、是制備藥物成型制劑不可缺少的一步。但干燥過程經(jīng)常會(huì)伴隨著藥物納米結(jié)晶的不可逆團(tuán)聚，引起藥物溶出度的下降從而失去藥物納米結(jié)晶的優(yōu)勢。如何使藥物的納米結(jié)晶懸浮液干燥樣品保持納米結(jié)晶懸浮液的優(yōu)勢是一個(gè)挑戰(zhàn)。本文以伊曲康唑（ITZ）為模型藥物用酸堿反應(yīng)法制備了ITZ納米結(jié)晶懸浮液，結(jié)合噴霧干燥技術(shù)制備了具有高溶出度的ITZ納米結(jié)晶噴霧干燥樣品，并就穩(wěn)定劑、支撐劑對(duì)納米結(jié)晶噴霧干燥樣品溶出度的影響機(jī)制進(jìn)行了探討。通過ITZ納米結(jié)晶在大鼠胃腸道吸收

3、的研究探討ITZ納米結(jié)晶提高藥物吸收、減少飲食對(duì)藥物吸收影響的機(jī)制。已完成的主要研究工作有：
　　 （1）研究了穩(wěn)定劑（包括不同型號(hào)的HPMC、PVP、poloxamer及SDS、Tween 80）、工藝條件對(duì)ITZ納米結(jié)晶懸浮液粒徑和溶出度的影響。通過SEM、TEM觀察酸堿反應(yīng)制備的ITZ結(jié)晶的形貌對(duì)穩(wěn)定劑參與納米結(jié)晶的形成機(jī)制進(jìn)行解釋。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明50％（相對(duì)于ITZ的重量）各種型號(hào)的HPMC及HPC-L作穩(wěn)定劑可以制備出粒

4、徑約為250 nm的ITZ納米結(jié)晶，10 min時(shí)ITZ的溶出度可以達(dá)到90％以上。通過研究ITZ納米結(jié)晶溶解過程中熒光和紫外光譜的變化驗(yàn)證了0.22 μm的濾膜可以排除未溶解的納米結(jié)晶對(duì)ITZ含量測定的干擾。
　　 （2）考察了穩(wěn)定劑（HPMC 2910 50cp、15cp、6cp，HPMC 2208 100cp、400cp及HPC-L）、支撐劑（甘露醇、海藻糖、乳糖、山梨醇）對(duì)ITZ納米結(jié)晶懸浮液噴霧干燥樣品溶出行為的影響。

5、對(duì)ITZ納米結(jié)晶微觀形貌進(jìn)行XRD、TEM、SEM、XPS等表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ITZ:HPMC 50cp:mannitol 1:0.5:2 ITZ納米結(jié)晶懸浮液噴霧干燥樣品具有很高的溶出度，20 min ITZ的溶出度約為93.5％，是對(duì)照制劑sporanox膠囊的2.1倍。此外ITZ納米結(jié)晶懸浮液噴霧干燥樣品具有良好的穩(wěn)定性。
　　 （3）考察ITZ納米結(jié)晶懸浮液噴霧干燥樣品在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶出行為，結(jié)果顯示隨著溶出介

6、質(zhì)pH值的升高ITZ的溶出度顯著下將，提示了溶解的ITZ在從胃向小腸的轉(zhuǎn)移過程中容易結(jié)晶析出。大鼠口服吸收研究結(jié)果顯示，ITZ納米結(jié)晶在進(jìn)食和禁食的狀態(tài)下的AUC0-36分別是sporanox小丸（膠囊去殼）的1.5和1.8倍，而且消除了飲食狀態(tài)對(duì)生物利用度的影響（ITZ納米結(jié)晶懸浮液噴霧干燥樣品AUC0-36,fed/AUC0-36,fasted≈1，sporanox小丸AUC0-36,fed/AUC0-36,fasted≈1.2）。

7、
　　 （4）ITZ納米結(jié)晶懸浮液噴霧干燥樣品小腸上部給藥后的AUC0-36略高于灌胃給藥的AUC0-36，而結(jié)晶型的ITZ懸浮液小腸給藥后不能被吸收，sporanox小丸小腸上部給藥后的AUC0-36較灌胃給藥（禁食和進(jìn)食兩種狀態(tài)下）顯著提高，且數(shù)值與ITZ納米結(jié)晶小腸給藥相近。這說明 ITZ在體內(nèi)的吸收主要是來自于小腸里溶解的ITZ而不是胃里溶解的ITZ，ITZ納米結(jié)晶較sporanox小丸更容易從胃轉(zhuǎn)移到小腸，既增加了無定