葉酸復(fù)合物的制備其初步藥效學(xué)研究.pdf

1、該課題制備了F-LY2-NH<,2>、F-LY2-DTPA、F-LY2-OMe、F-LY2-CMLY1'等葉酸復(fù)合物,并用HPLC法對(duì)其純度進(jìn)行了檢測(cè),用紅外、紫外、核磁共振對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定,為后續(xù)藥效學(xué)研究奠定了基礎(chǔ).體外初步藥效學(xué)工作主要涉及對(duì)腫瘤細(xì)胞的葉酸受體競(jìng)爭(zhēng)和對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)試驗(yàn).體內(nèi)初步藥效學(xué)工作主要包括:采用放射性同位素標(biāo)記方法,對(duì)正常小鼠和大鼠的組織分布和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、荷瘤裸鼠的腫瘤靶向性、正常大鼠和家兔的淋巴靶向

2、性等進(jìn)行了研究.正常動(dòng)物體內(nèi)組織分布和藥動(dòng)學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:①大鼠體內(nèi)2h時(shí),F-LY2-DTPA主要分布于腎臟;總血漿清除半衰期為7.5min,其中t<,1/2(α)>=1.85min,t<,(1/2)β>=17.84min,血漿清除速度快.②在小鼠體內(nèi)1-6h時(shí),肝臟攝取量CMLY1低于LY1,血漿濃度前者高于后者,腎臟分布量相近,提示CM化有助于改善LY1的血液循環(huán)時(shí)間.③大鼠體內(nèi)6h時(shí),F-LY2-CMLY1'和CMLY1'主要

3、集中在腎臟和肺部,前者低于后者;總血漿清除半衰期分別為37.44和53.57min,t<,(1/2)α>分別為10.69和22.71min,t<,(1/2)β>分別為107.8和202.3min,提示F-LY2化無(wú)助于CMLY1'血液循環(huán)時(shí)間的延長(zhǎng).初步結(jié)論:F-LY2類(lèi)化合物具有抗腫瘤活性;CM化有助于延長(zhǎng)LY1的血液循環(huán)時(shí)間,但引入F-LY2后血漿清除加快;F-LY2-DTPA血漿清除速度快,但在組織間隙給藥后,淋巴系統(tǒng)靶向性好,結(jié)