NSAIDs結構與經(jīng)皮滲透活性的定量關系研究.pdf

1、目的：建立NSAIDs藥物結構參數(shù)及理化參數(shù)與經(jīng)皮滲透活性的QSAR模型，評價模型的預測準確程度并進行驗證。
　　 方法：選擇14種NSAIDs作為模型藥物。采用量子化學方法計算藥物的結構參數(shù)，包括官能團數(shù)目(FU)、最高占據(jù)分子軌道(EHOMO)、最低未占據(jù)分子軌道(ELUMO)、前線軌道能極差（EH-U）、偶極距(D)、氫原子凈電荷之和(QH)、形成氫鍵的質子接受體凈電荷之和(Qo,N)、分子量(M)、分子體積(V)；運用A

2、CD/labs軟件中的logPDB、pKaDB模塊計算藥物分子的油水分配系數(shù)(logP)及解離常數(shù)(pKa)：溶解度參數(shù)(S)采用Fedors-Lawson和Hansen方法估算；建立各藥物的高效液相色譜分析方法(HPLC)，通過測定藥物在不同溶媒中的溶解度，選擇滿足漏槽條件的接受液，同時選擇離體豚鼠皮膚，用改良的Franz擴散池測定用以表示藥物滲透活性指標的變量滲透系數(shù)(Ps*103)；采用逐步多元線性回歸及主成分回歸分別建立藥物的結

3、構參數(shù)及理化參數(shù)之間的QSAR模型，根據(jù)得到的R值評價評價數(shù)據(jù)間的擬合程度，采用留一法進行模型的內部檢驗，通過計算RMSE值來進行模型外部檢驗。
　　 結果：采用逐步多元線性回歸及主成分回歸建立的模型分別為Y=5.189QH+2.444pKa-2.96及Y=1.728FU-0.108V-1.297EHOMO+1.756ELUMO+1.651EH-U-1.142D+2.334QH-1.724QoN+0.665M+(-2.668lo

4、gP2+18.228logP)+(2.46pKa-17.22)+(-0.052S2+2.530S)+10.134。模型的R值分別為0.956及0.928，S分別為1.222及1.011，經(jīng)留一法交互驗證得到RCv2=0.964、0.639＞0.5，對模型的準確性能檢驗得RMSE為1.083、0.902。根據(jù)RCy2和RMSE值可知模型1易于分析且預測準確程度較高；模型2預測范圍廣，且模型的穩(wěn)定性和預測精度較好。由模型1、2表明，藥物透過

5、皮膚的吸收主要與分配系數(shù)、溶解度參數(shù)、解離常數(shù)、分子偶極距、分子體積、分子量和形成氫鍵能力等因素有關。在大多數(shù)情況下，對于同一系列藥物而言，分子越小、極性越低、分子量較大和形成氫鍵能力較弱的藥物越易于透過皮膚吸收，解離常數(shù)與滲透活性呈正相關，說明藥物主要以分子狀態(tài)經(jīng)皮吸收，油水分配系數(shù)及溶解度參數(shù)對滲透性能的影響呈拋物線型的關系，也即在這兩個參數(shù)為某一值時可使?jié)B透活性最佳。
　　 結論：兩種方法建立的模型具有統(tǒng)計學意義且穩(wěn)定性和