P450單核苷酸多態(tài)性與青光眼藥物治療個(gè)體差異相關(guān)性的探索性研究.pdf

1、中山大學(xué)碩士學(xué)位論文P450單核苷酸多態(tài)性與青光眼藥物治療個(gè)體差異相關(guān)性的探索性研究姓名：楊揚(yáng)帆申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：眼科學(xué)指導(dǎo)教師：余敏斌20060512P450單核苷酸多態(tài)性與青光眼藥物治療個(gè)體差異相關(guān)性的探索研究摘要和目錄噻嗎心安(Timol01)作為我國(guó)POAG的一線用藥，存在明顯的藥物反應(yīng)個(gè)體差異。Timolol由P450中的部分亞酶在肝內(nèi)代謝，主要相關(guān)代謝酶有CYP2D6、CYPlA2和CYP2C19等，這些酶已經(jīng)被證實(shí)存

2、在高度基因多態(tài)性，同時(shí)在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如心血管治療學(xué)、腫瘤治療學(xué)和精神病治療學(xué)中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些酶的基因多態(tài)性和藥物反應(yīng)的個(gè)體差異密切相關(guān)，基于這樣思路，我們?cè)O(shè)計(jì)本研究，試圖闡明P450SNP與Timolol反應(yīng)個(gè)體差異的關(guān)系，作為青光眼個(gè)體化治療的探索性研究。2實(shí)驗(yàn)方法本研究共選取研究對(duì)象l58例，均為POAG患者，單用05％Timolol滴眼液局部點(diǎn)眼控制眼壓。其中按用藥后眼壓下降幅度分為顯效(Ex)組、有效(Ut)組和無(wú)效(in)組

3、，同時(shí)按用藥后是否出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩分為不良反應(yīng)(SE)組和無(wú)不良反應(yīng)(NSE)組。提取80例POAG患者全m基因組DNA；根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)資料選取8個(gè)CYP2D6SNP、1個(gè)CYPlA2SNP、1個(gè)CYP2C9SNP和2個(gè)CYP2C19SNP作為檢測(cè)位點(diǎn)；應(yīng)用基因芯片分析法和SNPstream高通量檢測(cè)方法確定各研究對(duì)象各位點(diǎn)基因型，計(jì)數(shù)各組各位點(diǎn)基因型頻數(shù)和等位基因頻數(shù)，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)(SPSSl30)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析判斷各組問(wèn)差異。3實(shí)驗(yàn)結(jié)果①Ti

4、molol藥物反應(yīng)個(gè)體差異Timolol的降眼壓幅度在158個(gè)POAG患者中存在很大的個(gè)體差異，為0～19mmttg，平均737479mmHg(098064KPa)。共有8名患者出現(xiàn)明顯心率改變(復(fù)診發(fā)現(xiàn)心率較首診時(shí)降低20bpm或者心率低于60bpm者)，占506％，一tS率下降12～43bpm，平均2338：L969bpm。②P450SNPs各基因型在POAG患者中的分布對(duì)80例POAG患者進(jìn)行SNPstream分型檢測(cè)，檢測(cè)rsl

5、6947、1065569、5030866、5030867、5030862、1065852、1135840、35833等8個(gè)CYP2D6SNP，以及CYPIA2SNPrs76255l，共9個(gè)位點(diǎn)。Rs5030866、5030867、5030862、1135833和1065569等5個(gè)位點(diǎn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)多態(tài)性。Rsl6947、1135840、762551等三個(gè)位點(diǎn)均發(fā)現(xiàn)兩態(tài)多態(tài)性并且各基因型頻率分布達(dá)到HardyWeinberg平衡。Rsl065