新型抗抑郁藥物Prx-00023的合成.pdf

1、抑郁癥是一種精神紊亂性疾病，常常表現(xiàn)為情緒低落、睡眠障礙、身心疲憊，并且發(fā)病率較高，能增加自殺傾向以及引起其他的精神癥狀。引起抑郁癥的因素有很多，包括生物學(xué)、心理學(xué)以及社會文化等多方面的因素，但其具體的原因仍然不是很清楚。而一些神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸都已經(jīng)應(yīng)用于抑郁癥病因?qū)W的解說。 5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它不僅影響許多生理功能如血管收縮、體溫調(diào)節(jié)、性行為、疼

2、痛、食欲和睡眠等，而且一些神經(jīng)精神紊亂性疾病如抑郁癥、焦慮癥和精神病與其有很大關(guān)系。尤其是5-HT的缺乏在引起抑郁癥方面起非常重要的作用。所以，市場上出現(xiàn)了許多5-HT受體激動劑以及部分激動劑藥物，通過提高5-HT水平來改善或治療抑郁癥，如選擇性5-HT重攝取抑制劑(SSRIs)-氟西汀、5-HT和NE再攝取抑制劑(SNRIs)-文拉法辛等，但是大部分抗抑郁藥物都有嚴(yán)重的副作用。如SSRIs，它的份額占到世界范圍內(nèi)抗抑郁藥物市場的60％

3、，經(jīng)常會導(dǎo)致性功能障礙、飲食紊亂、睡眠障礙等不良反應(yīng)。它們可以增加大腦中5-HT的水平，但是由于選擇性較低而間接地激動所有的5-HT受體，所以就導(dǎo)致了這些藥物產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。 Prx-00023(N-[3-[4-(4-環(huán)己基甲磺酰胺丁基)-哌嗪]-1-苯基]乙酰胺鹽酸鹽)，由EPIX公司通過G-蛋白偶聯(lián)受體模型、篩選技術(shù)以及最佳化合物設(shè)計技術(shù)發(fā)現(xiàn)的一種新型、有效的用于治療抑郁癥的5-HT1A受體激動劑。臨床研究數(shù)據(jù)表明，Prx

4、-00023是一個具有良好的耐受性、高親和力、高選擇性的5-HT1A受體配基，是完全的激動劑。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明其在治療抑郁癥方面有著很好的療效，副作用較少。有關(guān)數(shù)據(jù)證明分別使用Prx-00023和安慰劑的病人對于性功能和嗜睡方面的影響相似。所以，鑒于以上多種優(yōu)點，Prx-00023可能成為未來抗抑郁藥物市場上很有發(fā)展?jié)摿Φ乃幬铩Ｄ康模和ㄟ^查閱文獻與路線設(shè)計，采用新的合成方法對新型有效的抗抑郁藥物Prx-00023(選擇性5-HT1A

5、激動劑)進行合成，為進一步進行衍生物的制備從而發(fā)現(xiàn)新的高活性分子提供依據(jù)。 方法：重新設(shè)計合成路線，主要包括一些重要中間體的合成，其具體方法如下： (1)在合成中間體A(1-(3-硝基-苯基)-哌嗪)過程中，通過加入催化劑以及改變原料加入方式來提高其產(chǎn)率。 (2)以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽、1，4-二溴丁烷、中間體A為起始原料，經(jīng)過親核取代反應(yīng)制得化合物C(N-[4-[4-[3-硝基苯基)哌嗪基]-1-丁基]鄰苯二甲酰

6、亞胺)，然后經(jīng)肼解反應(yīng)制得中間體D(4-[4-(3-硝基苯基)哌嗪基]-1-丁基胺)。 (3)以環(huán)己基甲醇為起始原料，經(jīng)過鹵代反應(yīng)、磺化反應(yīng)制得環(huán)己基甲磺酸鈉，將其用濃鹽酸酸化后再與氯化亞砜反應(yīng)制得重要中間體G(環(huán)己基甲磺酰氯)。 (4)以中間體D、中間體G為原料，首先經(jīng)親核取代反應(yīng)制得化合物H(C-環(huán)己基-N-[4-[4-(3-硝基苯基)-哌嗪]-1-丁基]甲磺酰胺)，再經(jīng)還原反應(yīng)、乙酰化反應(yīng)以及最后成鹽，最終得到目標(biāo)

7、物Prx-00023。結(jié)果：①通過改變試驗條件將中間體A的收率提高到了64.8％，比文獻收率45.0％提高了19.8％，產(chǎn)物熔點：224.0～226.0℃。 ②合成了重要中間體C，產(chǎn)物為黃色固體，收率：91.3％，熔點：149.4～149.7℃，其結(jié)構(gòu)已經(jīng)經(jīng)過核磁得到確認。 ③采用新方法合成了中間體D，產(chǎn)物為黃色固體，收率：87.2％，熔點：45.0～46.0℃。 ④合成了中間體G，由于該化合物不穩(wěn)定，制得后未經(jīng)

8、處理直接用于下一步反應(yīng)。 ⑤合成了中間體H，其為白色固體，收率：92.0％，熔點：82.0～83.0℃，其結(jié)構(gòu)已經(jīng)經(jīng)過核磁及液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)加以鑒定。 ⑥采用新的方法合成了目標(biāo)化合物Prx-00023，其為白色固體，收率：86.0％，熔點：201.9～202.0℃，Rf=0.56(甲醇：二氯甲烷=1:10)，其結(jié)構(gòu)已經(jīng)通過核磁以及液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)加以鑒定。 結(jié)論：通過反復(fù)試驗與總結(jié)，改變試驗條件提高了中間體A的產(chǎn)率，并且