心血管疾病治療藥物雷諾嗪的研究進(jìn)展

1、,,,,,,,,,雷諾嗪在心絞痛治療中的研究進(jìn)展,心血管疾病作為21世紀(jì)十大致命疾病之一，它的預(yù)防及治療情況備受人們關(guān)注。據(jù)報(bào)道，冠心病是引起全球發(fā)病率和死亡率增高的主要原因，在美國(guó)大約有1630萬(wàn)人患有冠心病，有890萬(wàn)人有穩(wěn)定性心絞痛，并且有六分之一的人是由于冠心病死亡的。心絞痛作為冠心病中常見(jiàn)的癥狀，已嚴(yán)重威脅到人類的身心健康，近年來(lái)，中國(guó)心絞痛的發(fā)病率逐年增高。以發(fā)病率居全國(guó)首位的北京為例，20 世紀(jì)70 年代心絞痛的病死率為2

2、. 17/ 10 000，20 世紀(jì)80 年代為6. 2/ 10 000。,概 念,心絞痛(angina pectoris)：是缺血性心肌病的常見(jiàn)癥狀，是冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的、暫時(shí)的缺血和缺氧所引起的臨床綜合征。典型表現(xiàn)：發(fā)作時(shí)胸骨后部壓榨樣疼痛，并向左上肢放射。最常見(jiàn)的原因：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，臨床90％以上與此有關(guān)，又稱冠心病，也叫缺血性心臟病。相對(duì)缺血缺氧亦可引起。,疼痛的原因：心肌缺氧造成代謝產(chǎn)物堆積，刺激心臟局部交感

3、神經(jīng)末梢，傳入中樞后在相應(yīng)的皮膚區(qū)域產(chǎn)生痛覺(jué)感受。,心絞痛給人們?nèi)粘Ｉ顜?lái)的不便時(shí)時(shí)可見(jiàn),雷諾嗪,雷諾嗪[ ranolazine]是2006年1月由美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療慢性心絞痛新藥，由CV Ther2apeutics 公司開(kāi)發(fā)研制，商品名Ranexa，該藥為口服緩釋片。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。,作為一個(gè)新型的心血管治療藥物，臨床研究表明，雷諾嗪?jiǎn)为?dú)使用或者與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以安全有效地治療慢性心絞痛，還可提高運(yùn)動(dòng)耐

4、量，減少硝酸甘油用量?，F(xiàn)就雷諾嗪在心血管疾病治療中的藥理作用、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究、安全性評(píng)價(jià)等做一綜述。,Contents,藥理作用,藥動(dòng)學(xué)研究,臨床應(yīng)用,安全性評(píng)價(jià),4,1,2,3,經(jīng)典的抗心肌缺血藥物的作用機(jī)制,1)降低心肌耗氧量治療量可擴(kuò)張容量血管（大靜脈），回心血量↓，心臟前負(fù)荷↓，室壁張力↓ ，耗氧↓ 。較大劑量舒張阻力血管（動(dòng)脈），心臟后負(fù)荷↓。 缺點(diǎn)：大劑量時(shí)，動(dòng)脈血壓下降反射性興奮交感神經(jīng)，使心肌收縮力↑，心

5、率↑，心肌耗氧量↑ 。影響心臟區(qū)域性耗氧量：實(shí)驗(yàn)表明可選擇性緩解心內(nèi)膜缺氧,2) 改善缺血心肌的血供擴(kuò)張心外膜輸送血管增加心內(nèi)膜下血流量開(kāi)放側(cè)支循環(huán)3) 抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。,心內(nèi)膜下血管因系垂直貫穿心壁，易受室壁肌張力和壓力的影響。心絞痛發(fā)作時(shí)，室內(nèi)壓增高，易造成內(nèi)膜下缺血。硝酸甘油擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈，使左室舒張末壓力、容積降低，有利于血液從外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。,選擇性擴(kuò)張心外膜較大血管，對(duì)小阻力血管影響

6、小。但缺血區(qū)局部處于高度擴(kuò)張狀態(tài)（腺苷等代謝物堆積），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血區(qū)。,刺激側(cè)支生成或已有側(cè)支開(kāi)放，血液通過(guò)側(cè)支流向因缺氧被動(dòng)擴(kuò)張的缺血區(qū)血管。,雷諾嗪的藥理作用,雷諾嗪的作用機(jī)制與經(jīng)典藥物不同，其作用機(jī)制是抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位中的晚期鈉離子流 ，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載而實(shí)現(xiàn)的。雷諾嗪抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，雷諾嗪可以幫助維持缺血期的心功能，并最小程度的影響血壓和心率，從而改善心臟的工作效能。,圖2 正常情

7、況下和病理狀態(tài)下心肌細(xì)胞動(dòng)作電位中的晚期鈉離子流,圖3 雷諾嗪對(duì)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位晚期鈉離子流的抑制,Back,藥動(dòng)學(xué)研究,現(xiàn)臨床使用的為雷諾嗪緩釋劑，因其延長(zhǎng)吸收時(shí)間，故其半衰期明顯延長(zhǎng)至7 h左右，雷諾嗪主要在肝臟經(jīng)CYP3A4酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，血漿中雷諾嗪的Ⅰ相代謝產(chǎn)物有11種，主要從腎中排泄。雷諾嗪的最低有效血藥濃度為500ng/ml，在此血藥濃度下，可明顯推遲心絞痛的發(fā)作，抑制運(yùn)動(dòng)期間ST段壓低，延長(zhǎng)踏車運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間。雷諾嗪治療心

8、絞痛的有效濃度范圍為2～6 umol/L，口服生物利用度為35%～50%，血漿蛋白結(jié)合率約為61%～64%。,臨床應(yīng)用,,,心絞痛,心肌梗死,心力衰竭,心律失常,保護(hù)缺血心肌,雷諾嗪,心絞痛,盡管β受體阻滯劑、Ca 2+通道阻滯劑和硝酸鹽的聯(lián)合應(yīng)用是有效的，但許多病人都會(huì)出現(xiàn)低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)。雷諾嗪是一種新型的抗心絞痛藥物，它可通過(guò)阻止心肌細(xì)胞內(nèi)Na +依賴的鈣超載來(lái)減少缺血帶來(lái)的損傷，而不發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變。,心肌梗死,Za

9、charowski 等將大鼠結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支25 min 后再灌注2 h，首次發(fā)現(xiàn)雷諾嗪可明顯降低血漿中心肌肌鈣蛋白T的釋放，并且減少了心肌梗死的面積(P＜0.05)。,心力衰竭,心力衰竭病人心室肌復(fù)極化和收縮功能常常發(fā)生異常，這些異常會(huì)導(dǎo)致心肌興奮收縮偶聯(lián)過(guò)程紊亂，從而破壞了細(xì)胞內(nèi)鈉離子和鈣離子的穩(wěn)態(tài)。動(dòng)物研究表明雷諾嗪可使缺血性心肌病動(dòng)物模型的舒張功能改善。,心律失常,在心肌動(dòng)作電位的1～3相，任何抑制鉀離子外流或促進(jìn)鈉離子、鈣離

10、子內(nèi)流的因素均可使復(fù)極延遲，從而使動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)。晚期鈉離子流的存在和動(dòng)作電位時(shí)間的延長(zhǎng)可誘發(fā)或加重早期后除極，引起快速性室性心律失?；蚣舛伺まD(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。雷諾嗪通過(guò)抑制晚期鈉離子流，可防止早期后除極的發(fā)生。MARISA 研究表明： 雷諾嗪可使室性心律失常（包括室性心動(dòng)過(guò)速）的發(fā)生率顯著降低（P<0.001）。雷諾嗪還可使室上性心律失常的發(fā)生率降低（P<0.001）。,對(duì)缺血心肌的保護(hù),張琳等人將 SD大鼠隨機(jī)分為正常

11、灌流組和缺血再灌注組，對(duì)大鼠離體心臟進(jìn)行Langendorff灌流。采用高效液相色譜法測(cè)定大鼠心肌組織中輔酶A、乙酰輔酶A及高能磷酸化合物含量，心肌組織中乳酸含量和灌流液中脂肪酸的含量采用試劑盒測(cè)定，結(jié)果表明，雷諾嗪能夠增加心肌ATP儲(chǔ)備，升高腺苷酸能荷值，降低心肌組織乳酸含量，對(duì)缺血心肌有較好的保護(hù)作用。,Back,安全性評(píng)價(jià),雷諾嗪通常具有良好耐受性，臨床試驗(yàn)中顯示出可靠的安全性。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛、眩暈、疲乏、便秘。肝功、腎

12、功及其他檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常, 對(duì)心率和血壓均無(wú)影響。,展望,心血管疾病在中國(guó)是威脅人們健康的頭號(hào)疾病，雖然有很多針對(duì)心血管治療這方面的藥物，但是想讓人類擺脫心血管疾病的困擾，還需要進(jìn)一步深入的臨床研究。雷諾嗪作為新型抗心絞痛藥物，具有全新的作用機(jī)理，是唯一對(duì)血壓、心率等血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響的抗缺血藥物，顯示了其獨(dú)有的抗缺血的優(yōu)越性，并可與其它抗心絞痛藥聯(lián)合應(yīng)用并且不會(huì)使心臟功能進(jìn)一步損害。雷諾嗪為臨床有效治療心絞痛、心力衰竭、心律失常和

13、其他心血管疾病提供了新的策略。有報(bào)道說(shuō)明抗心絞痛藥物雷諾嗪在控制糖尿病病人血糖方面也存在著一定的潛力。因此，隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，雷諾嗪在心血管疾病治療中會(huì)得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，具有良好的市場(chǎng)前景。,參考文獻(xiàn),[1].Aslam, S. and D. Gray, Ranolazine (Ranexa) in the treatment of chronic stable angina. Adv Ther, 2010. 27(4):

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