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文檔簡介
1、室性心律失常是臨床上心血管病人最常見的猝死原因之一。但是室性心律失常的病因十分復(fù)雜,上世紀(jì)80年代末的CAST 實驗讓人們認(rèn)識到由藥物導(dǎo)致的心律失常的重要性。許多藥物都可以影響心肌細(xì)胞的除極和復(fù)極,進而導(dǎo)致心電圖上QT 間期的異常,從而導(dǎo)致室性心律失常。在藥物獲得性心律失常中,由QT 間期延長而導(dǎo)致的尖端扭轉(zhuǎn)性室速是人們認(rèn)識最為全面的心律失常之一。但是除了QT 間期延長,QT 間期縮短也是心律失常又一獨立危險指標(biāo)。隨著人們對短QT 綜合
2、征的認(rèn)識的近一步深入,發(fā)現(xiàn)QT 間期縮短所也可以導(dǎo)致心律失常。
國際組織和我國國家食品藥品監(jiān)督管理局都明確規(guī)定新發(fā)明的藥物在研發(fā)階段都必須通過QT 間期的測試和是否有致心律失常作用的檢驗。但是僅僅因為藥物的致心律失常作用而將其退市往往十分可惜。而且藥物導(dǎo)致QT 間期異常和致心律失常作用十分普遍。對長QT 綜合征和短QT 綜合征的研究表明:跨室壁復(fù)極離散度在其心律失常的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用。既往的研究也表明:縫隙連接在跨
3、室壁復(fù)極離散中也起著重要的作用??p隙連接是心肌細(xì)胞與心肌細(xì)胞之間的一類特殊的離子通道,他可以增加細(xì)胞間電和化學(xué)信號的傳導(dǎo),可以平衡心肌細(xì)胞間電和化學(xué)不穩(wěn)定性??剐穆墒Сk氖且环N特異性的縫隙連接開放劑,他在增加縫隙連接偶聯(lián)的同時對其他的特異性的離子通道沒有影響。設(shè)想在使用那些有致心律失常作用的高危藥物同時,聯(lián)合使用抗心律失常肽,是否可以抵消這些藥物的致心律失常作用?;诖?,本課題選用一種延長QT 間期的藥物伊布利特,和一種縮短QT 間期的
4、藥物吡那地爾,利用楔形心肌塊模型,來探討預(yù)先灌流抗心律失常肽對其致心律失常作用的影響,進而尋找有效的治療藥源性心律失常的方法,同時探討藥物導(dǎo)致的QT 間期異常所導(dǎo)致的心律失常的可能機制。我們研究表明:抗心律失常肽可以通過磷酸化縫隙連接蛋白CX43 來增加心肌細(xì)胞間的偶聯(lián),進而減少跨室壁復(fù)極離散度,從而抑制伊布利特在低鉀低鎂環(huán)境下致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的作用。但是對短QT 情況下的心律失常沒有抑制作用。
第一部分 短QT
5、間期綜合征發(fā)生室性心律失常機制的探討
目的:探討pinacidil(吡那地爾)建立的短QT 間期綜合征模型致室性心律失常的機制,并觀察縫隙連接激動劑AAP10(抗心律失常肽)對該模型電生理參數(shù)的影響。
方法:利用pinacidil 灌注家兔楔形心肌塊建立短QT 間期綜合征模型。將20只新西蘭長耳白兔隨機分成pinacidil組和AAP10組,每組10只。Pinacidil組灌流10μmol/L的pinacid
6、il,AAP10組灌流AAP10 500nmol/l和pinacidil10μmol/L的混合液,同步記錄灌流前后內(nèi)外膜動作電位和容積心電圖,觀察灌流前后QT 間期,TDR(跨室壁離散度),程序性刺激觀察心肌組織不應(yīng)期和室性心律失常的誘發(fā)情況。
結(jié)果:灌流pinacidil后,QT 間期從291±19ms 縮到232±19ms,TDR從44±12ms 減少到22±7ms,而不應(yīng)期從164±8ms 減少到112±14ms,室
7、性心律失常發(fā)生率從0/10 增加至8/10。AAP10組和pinacidil組的TDR、QT 間期、不應(yīng)期及室性心律失常的誘發(fā)率沒有顯著差別。
結(jié)論:TDR 減小和不應(yīng)期的縮短可能是pinacidil 建立的短QT 間期模型致室性心律失常的基礎(chǔ),抗心律失常肽對pinacidil 誘導(dǎo)的短QT 間期綜合征模型電不穩(wěn)定性沒有明顯影響。
第二部分抗心律失常肽對低鉀低鎂條件下伊布利特致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的影響
8、r> 目的:探討縫隙連接開放劑抗心律失常肽(AAP10)對低鉀低鎂條件下伊布利特致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(TdP)及心肌電不穩(wěn)定性的影響,探討伊布利特發(fā)生TdP的可能機制以及探索有效的預(yù)防方法。
方法:54只日本長耳大白兔隨機制備成左室楔形心肌塊模型,隨機分為對照組、低鉀低鎂組、伊布利特灌流組、低鉀低鎂伊布利特組和AAP10 干預(yù)組。對照組灌流正常臺氏液,低鉀低鎂組灌流低鉀低鎂臺氏液,伊布利特組灌流濃度2mg/l的伊
9、布利特,低鉀低鎂伊布利特組灌流同濃度伊布利特的低鉀低鎂臺氏液,AAP10組給予AAP10 干預(yù)的條件后灌流溶有伊布利特的低鉀低鎂臺氏液,每組灌流時間均為1h40min。比較各組早后除極(EAD)、R on T 室性早搏和TdP的發(fā)生情況,以及QT 間期、T 波頂點到終點距離(Tp-e)和Tp-e/QT的變化。同時提取灌流結(jié)束后的心肌塊組織的蛋白,利用免疫印跡法檢測總體縫隙連接蛋白CX43的水平,和去磷酸化縫隙連接蛋白Cx43的水平。
10、r> 結(jié)果:與對照組比較,低鉀低鎂伊布利特組QT 間期、Tp-e和Tp-e/QT 延長,EAD、R on T 室性早搏TdP的發(fā)生率明顯增多。AAP10 干預(yù)組,TdP、QT間期、Tp-e和Tp-e/QT 比低鉀低鎂伊布利特組顯著減少。與對照組比較各組總縫隙連接蛋白Cx43 沒有統(tǒng)計學(xué)差異。低鉀低鎂伊布利特組與對照組比較,去磷酸化的Cx43 水平明顯減少。與低鉀低鎂伊布利特組比較,AAP10組去磷酸化的Cx43水平明顯增多。
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