浙貝乙素及其膽酸酯在大鼠體內(nèi)的吸收動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、浙貝乙素具有良好的祛痰、平喘、鎮(zhèn)咳的藥理活性，但是由于其毒副作用較大，限制了其開發(fā)成新藥的前景，其結(jié)構(gòu)改造后的化合物膽酸浙貝乙素酯亦具有良好的鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘活性，同時(shí)其毒性明顯低于浙貝乙素，因此膽酸浙貝乙素酯具有良好的開發(fā)前途。為了更好的闡述膽酸浙貝乙素酯在動(dòng)物體內(nèi)的吸收過程，從而解釋其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的藥理效應(yīng)過程，同時(shí)闡述其相對(duì)于浙貝乙素的毒性下降的原因，本論文建立并驗(yàn)證了以湖貝甲素為內(nèi)標(biāo)的HPLC-MS檢測大鼠血漿中浙貝乙素的分析方法

2、，并完成了浙貝乙素及其膽酸酯在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究。
　　 本文建立的分析方法在0.01-4ng·mL-1和2-128 ng·mL-1的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，r 分別為0.9990、0.9995。血漿中浙貝乙素的回收率高，三個(gè)濃度下的浙貝乙素血漿標(biāo)準(zhǔn)溶液的回收率均不低于85%。本法的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度和定量線性范圍均符合藥物體內(nèi)分析的要求。該化合物的血漿溶液于冰凍條件下穩(wěn)定性良好，提取殘?jiān)鼰o論在冰凍或室溫條件下穩(wěn)定性均

3、良好，可以滿足實(shí)驗(yàn)測定時(shí)間的需求。本分析方法已經(jīng)成功的應(yīng)用于浙貝乙素及膽酸浙貝乙素酯在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究。
　　 SD大鼠單次口服給藥（浙貝乙素1，3，4.3mg·kg-1，膽酸浙貝乙素酯6，8.2，16 mg·kg-1）后，得到血藥濃度-時(shí)間曲線，采用DAS 2.0軟件以非房室模型計(jì)算得出藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這兩個(gè)化合物在大鼠體內(nèi)的吸收存在明顯的雌雄差異。且AUC與給藥劑量基本呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r 分別為0.9

4、91（浙貝乙素，雄性大鼠）、0.945（浙貝乙素，雌性大鼠）、0.941（膽酸浙貝乙素酯，雄性大鼠）、0.983（膽酸浙貝乙素酯，雌性大鼠），由此說明這兩個(gè)化合物在體內(nèi)的藥理效應(yīng)均會(huì)隨著給藥劑量的加大而增強(qiáng)。
　　 浙貝乙素（4.3 mg·kg-1）與膽酸浙貝乙素酯（8.2 mg·kg-1）等摩爾量給藥后，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，無論是在雌性大鼠還是雄性大鼠體內(nèi)，浙貝乙素的達(dá)峰時(shí)間都明顯較快，但是消除半衰期相差不大，同時(shí)從曲線下面積比較