釓噴酸葡胺長(zhǎng)循環(huán)囊泡的制備及藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)是最早被研制出來(lái)的水溶性順磁造影劑，一直被廣泛應(yīng)用于臨床磁共振造影(MRI)。它是一種小分子離子型造影劑，靜脈注射后，快速?gòu)浡郊?xì)胞外間隙，體內(nèi)滲透壓較高，在體內(nèi)存留時(shí)間短，無(wú)組織特異性，因此對(duì)病灶部位(如腫瘤)的增強(qiáng)效果有待提高。囊泡作為藥物載體的一種，可以提高藥物的生物利用度，通過(guò)被動(dòng)靶向到特殊組織甚至細(xì)胞，達(dá)到藥物的靶向給藥。本文圍繞包裹Gd-DTPA的長(zhǎng)循環(huán)囊泡的制備及其性質(zhì)、安全性考察、體內(nèi)藥物動(dòng)力

2、學(xué)研究等方面展開(kāi)一系列研究工作，主要內(nèi)容和結(jié)果如下：
　　 1.建立了Gd-DTPA及其長(zhǎng)循環(huán)囊泡的藥物含量和包封率測(cè)定方法，用透析法分離載藥囊泡和游離藥物，用甲醇作為破乳劑測(cè)定包封的藥物含量。HPLC法測(cè)定包封率。并對(duì)其線性范圍、精密度、回收率等進(jìn)行了考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示檢測(cè)濃度的線性范圍為0.1-5mmol/L(R2=0.9997)，平均回收率在95％～105％之間，該方法符合分析要求。
　　 2.對(duì)Gd-DTPA長(zhǎng)循

3、環(huán)囊泡的處方進(jìn)行了篩選，考察Span60/Brij700的摩爾比，Span60/CH的摩爾比，Tween80的量，藥物濃度，水相用量，水合介質(zhì)等對(duì)包封率的影響，得到最佳處方：Span60：CH(mol：m0l)=2:1；水相含量10ml；藥物濃度100mmol/L，Brij700占5％摩爾比，Tween80不超過(guò)20％。為了提高水溶性藥物Gd-DTPA的包封率，采用不同制備方法，最終確定了逆向蒸發(fā)-凍融法，將包封率提高至50％以上。

4、r>　　 3.對(duì)Gd-DTPA長(zhǎng)循環(huán)囊泡的粒徑，形態(tài)，釋放曲線等進(jìn)行考察，所制備的Gd-DTPA長(zhǎng)循環(huán)囊泡為乳白帶藍(lán)色乳光混懸液，流動(dòng)性好。經(jīng)凍融后，樣品的粒徑變得更加均勻；透射電鏡結(jié)果顯示，長(zhǎng)循環(huán)囊泡的粒徑大多在50nm左右，圓整、分散性好。體外釋放結(jié)果表明，長(zhǎng)循環(huán)修飾的囊泡比一般囊泡釋放得快，在含有人血漿的PBS溶液中釋放變慢，釋放過(guò)程符合Ritger-peppas模型，為擴(kuò)散與溶蝕并存。
　　 4.考察了載體的溶血性及細(xì)

5、胞毒性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Brij700基本無(wú)溶血性，而Tween80作為囊泡載體后，溶血性大大降低。通過(guò)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，釓噴酸葡胺注射液、空白長(zhǎng)循環(huán)囊泡以及釓噴酸葡胺長(zhǎng)循環(huán)囊泡的細(xì)胞毒性在0.75μmol/ml均為1級(jí)，對(duì)細(xì)胞無(wú)明顯的毒性作用。空白囊泡的毒性在0.75μmol/ml-2.5μmol/ml時(shí)，細(xì)胞毒性均為一級(jí)，對(duì)細(xì)胞無(wú)明顯毒性。
　　 5.建立了ICP法測(cè)定血漿中的Gd-DTPA的方法。通過(guò)對(duì)Gd-DTPA長(zhǎng)循環(huán)囊泡