阿魏酸四甲基吡嗪藥動學研究及其片劑的制備.pdf

1、本課題是在譚載友教授的專利《一種抑制血小板形成、抗血栓化合物，其制備方法及應(yīng)用》（專利號：ZL00114239.9）[ 1]之上進行處方前研究。
　　 阿魏酸四甲基吡嗪(FATM)是從我國傳統(tǒng)中藥活血化瘀的處方中提取，分離得到的化合物，具有作用溫和，安全性高，毒性低，有較好的抗血栓作用等特點。
　　 譚載友教授已對其進行合成及藥理作用研究，而晶體學研究也于2010年獲得國家專利申請批準（譚載友：一種抑制血小板聚集、抗血栓

2、形成的阿魏酸四甲基吡嗪晶體及其制備方法，申請?zhí)?01010562477.0）[ 2-5]。
　　 在專利方法的基礎(chǔ)上，本專題對阿魏酸四甲基吡嗪進行藥動學研究。選用新西蘭兔口服給藥后，HPLC 法測定血液中阿魏酸四甲基吡嗪濃度，3p97 程序計算藥動學參數(shù)。試驗結(jié)果顯示，阿魏酸四甲基吡嗪口服后吸收迅速，代謝較快，半衰期短。FATM 進入體內(nèi)后分解為阿魏酸（FA）和四甲基吡嗪（TMP）。藥動學參數(shù)如下：FA為二室模型，Ka為4.67

3、h-1， T1/2a為0.36h, T1/2?為1.68h，Tmax為0.38h，Cmax為18.74μg/mL，AUC為36.13μg*h*mL-1，V/F為3.87L/kg；TMP為一室模型，Ka為4.14 h-1，T1/2Ka為0.17 h，T1/2Ke為0.36 h，Tmax為0.36h，Cmax為1.86μg/mL，AUC為1.87μg*h*mL-1，V/F為33.07 L/kg。
　　 使用Kinetica 藥動學軟

4、件計算FATM的藥物代謝動力學參數(shù)如下：FA的Ka為6.04h-1， T1/2a為0.49h, T1/2?為1.84h，Tmax為0.35h，Cmax為18.69μg/mL，AUC為36.05μg*h*mL-1，Vc為4.44mL/kg；TMP的Ka為2.59 h-1，T1/2Ka為0.27h，T1/2Ke為0.27 h，Tmax為0.39h，Cmax為1.81μg/mL。試驗結(jié)果顯示，F(xiàn)ATM 口服后吸收迅速，代謝較快，半衰期短。由此

5、可以看出，利用兩個藥動學軟件計算FATM的藥動學參數(shù)，兩者沒有顯著性差異。計算結(jié)果準確。
　　 使用Kinetica 藥動學軟件計算FATM的非房室模型的參數(shù)如下：FA的T1/2?，1.69h，Tmax為0.42h，Cmax為17.95μg/mL，AUC為34.38μg*h*mL-1，CL為3.34 L*h*kg-1，Vss為6.94 L*kg-1，MRT為2.08h;TMP的T1/2?為0.46h，Tmax為0.33h，Cma

6、x為2.27μg/mL，AUC為1.83μg*h*mL-1，CL為61.42L*h*kg-1，Vss為50.79 L*kg-1，MRT為0.83h。由此可以看出，非房室模型和房室模型的藥動學參數(shù)兩者沒有顯著性差異，計算結(jié)果準確。
　　 本專題還對阿魏酸四甲基吡嗪進行藥物的組織分布研究。選用新西蘭兔口服給藥后，HPLC 法測定各組織中阿魏酸四甲基吡嗪濃度，根據(jù)不同的藥物分布時間探討阿魏酸四甲基吡嗪在新西蘭兔體內(nèi)的組織分布情況。阿魏

7、酸（FA）在各組織的達峰時間約0.5h。FA在心的AUC為6.68μg*h*mL-1, 肝為4.19μg*h*mL-1,脾為6.04μg*h*mL-1，肺為6.39μg*h*mL-1，腎為31.91μg*h*mL-1，腦為1.27μg*h*mL-1；。TMP在心的AUC為0.55μg*h*mL-1, 肝為0.72μg*h*mL-1, 脾為0.63μg*h*mL-1，肺為0μg*h*mL-1，腎為0.56μg*h*mL-1，腦為0.41μ

8、g*h*mL-1。
　　 試驗結(jié)果顯示，阿魏酸四甲基吡嗪口服后吸收迅速，分布較為廣泛，在心肝脾肺腎腦中均有吸收，其中阿魏酸AUC在腎臟中最大，以腎臟排泄消除為主。四甲基吡嗪AUC在肝中分布最大，以肝代謝消除為主。在腦中能夠測得出阿魏酸四甲基吡嗪，揭示了阿魏酸阿魏酸四甲基吡嗪能夠透過血腦屏障。
　　 FA在心的T1/2為1.89h, 肝為2.09h, 脾為1.12h，肺為0.95h，腎為1.11h，腦為2.14h；。TMP

9、在心的T1/2為0.26h, 肝為0.28h, 脾為0.23h，肺為0h，腎為0.30h，腦為0.35h。試驗結(jié)果顯示,阿魏酸在脾，肺，腎臟的半衰期短，在心，肝和腦較長。四甲基吡嗪的半衰期在心，肝，脾中較短，在腎，腦的半衰期較長。
　　 FATM在組織內(nèi)的藥物平均駐留時間（MRT）：四甲基吡嗪（TMP）在各組織的達峰時間約0.5h。FA在心的MRT為2.08h, 肝為2.52h, 脾為1.59h，肺為1.49h，腎為1.74h，

10、腦為3.04h；。TMP在心的MRT為0.64h, 肝為0.62h, 脾為0.62h，肺為0h，腎為0.69h，腦為0.78h。試驗結(jié)果顯示，阿魏酸在各組織的消除速度依次為肺、脾、腎、心、肝和腦，TMP 則為肝、脾、心、腎和腦。
　　 本工作建立了采用紫外分光光度法測定阿魏酸四甲基吡嗪片的體外分析方法。對阿魏酸四甲基吡嗪片在不同介質(zhì)中的溶解度及穩(wěn)定性進行測定；并建立體外溶出度考察方法。
　　 本工作通過工藝優(yōu)化建立了阿魏

11、酸四甲基吡嗪片的制備方法。阿魏酸四甲基吡嗪片規(guī)格為100mg/片。采用10％pvp75％乙醇為黏合劑。通過正交設(shè)計優(yōu)化片劑處分工藝，結(jié)果為：淀粉為FATM的100％（w/w），微晶纖維素為FATM的20％（w/w），片重約為0.22g/片。分別對顆粒的流動性、水分和臨界濕度等工藝參數(shù)進行考察。
　　 阿魏酸四甲基吡嗪片的重量差異,脆碎度和溶出度考察符合要求。
　　 熱分析法研究阿魏酸四甲基吡嗪顆粒的動力學性質(zhì)。采用Kis