注射劑生產(chǎn)過程中微生物的質(zhì)量風(fēng)險控制.pdf

1、注射劑(injection)是直接注入人體內(nèi)部的一種劑型，常用劑量較大，按其生產(chǎn)工藝的不同可分為最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝也即無菌生產(chǎn)工藝兩種，無菌生產(chǎn)工藝的無菌保證水平(SAL)僅是滅菌工藝的1/103-/109。無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中微生物污染的因素較多，因此，在臨床使用過程中具有較高的質(zhì)量風(fēng)險。
　　 本課題以5ml無菌生產(chǎn)工藝注射劑為例，利用休哈特控制圖、餅圖、柱狀圖等統(tǒng)計工具對生產(chǎn)中的環(huán)境、人員、物料、注射用水

2、、壓縮空氣、氮?dú)獾瓤赡芤牖蛭廴疚⑸锏沫h(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)控和風(fēng)險確認(rèn)。采用失敗模式及影響因素分析(FMEA)、風(fēng)險排序和過濾等風(fēng)險工具對各因素進(jìn)行風(fēng)險分析和評估，找出生產(chǎn)過程中污染微生物的高風(fēng)險因素。通過采取措施和措施的有效性論證進(jìn)行風(fēng)險控制，進(jìn)一步降低無菌生產(chǎn)工藝注射劑的微生物風(fēng)險，保證患者用藥安全。
　　 研究內(nèi)容主要包括潔凈區(qū)的微生物和懸浮粒子監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析、人員的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析、物料的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總分析、注射用水

3、的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析、壓縮空氣和氮?dú)獾奈⑸锖蛻腋×Ｗ颖O(jiān)測數(shù)據(jù)匯總分析、各因素的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)平均結(jié)果匯總分析、各因素的微生物風(fēng)險評估、建議及措施。
　　 1．潔凈區(qū)的微生物和懸浮粒子監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析通過對100000級區(qū)、10000級區(qū)、10000級無菌區(qū)、100級區(qū)不同的功能間進(jìn)行了靜態(tài)沉降菌和懸浮粒子的數(shù)據(jù)監(jiān)控和匯總，對10000級無菌區(qū)、100級區(qū)不同的功能間進(jìn)行了動態(tài)沉降菌的監(jiān)控和匯總。利用統(tǒng)計工具休哈特控制圖按級

4、別分別作圖分析，計算出：各潔凈級別不同功能間靜態(tài)沉降菌和懸浮粒子的平均值(-X)、標(biāo)準(zhǔn)偏差δ和控制線(-X)±3δ；10000級無菌區(qū)、100級區(qū)不同功能間動態(tài)沉降菌的平均值(-X)、標(biāo)準(zhǔn)偏差δ和控制線(-X)±3δ。從休哈特控制圖分析各檢測結(jié)果均在控制線內(nèi)。
　　 通過對各潔凈級別關(guān)鍵功能間的靜態(tài)沉降菌和懸浮粒子分別做柱狀圖進(jìn)行比較分析得出：①靜態(tài)懸浮粒子和沉降菌的檢測結(jié)果和潔凈級別成對應(yīng)關(guān)系；②不同潔凈級別的檢測結(jié)果有較大差

5、別，100級區(qū)檢測結(jié)果最好，10000級無菌區(qū)次之，100000級區(qū)檢測結(jié)果最差。
　　 2．人員的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析通過對10000級無菌區(qū)、100級區(qū)人員的手套、袖口、肘部、額頭、口罩表面的微生物進(jìn)行20批次的檢測數(shù)據(jù)匯總，利用統(tǒng)計工具休哈特控制圖進(jìn)行作圖分析。計算平均值(-X)；10000級無菌區(qū)分別為1.50、1.25、1.55、1.15、1.15CFU/碟，100級區(qū)分別為0，70、0.55、0.60、0.50、0

6、.45CFU/碟；標(biāo)準(zhǔn)偏差δ：10000級無菌區(qū)分別為0.51、0.44、0.51、0.59、0.37CFU／碟，100級區(qū)分別為0.47、0.51、0.50、0.51、0.51CFU/碟，從休哈特控制圖和計算數(shù)據(jù)看100級檢測結(jié)果明顯好于10000級無菌區(qū)，口罩好于其他部位，各檢測結(jié)果均在控制線內(nèi)。
　　 3．物料的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總分析連續(xù)取樣30批監(jiān)測A、B、C三個注射液配好藥液帶菌量，利用統(tǒng)計工具休哈特控制圖進(jìn)行作圖分析

7、，計算平均值(-X)分別為1.57、1.31、2.37個/100ml;標(biāo)準(zhǔn)偏差δ分別為1.01、0.81、1.03個/100ml；(-X)+3δ分別為4.59、3.73、5.47個／100ml。從監(jiān)控數(shù)據(jù)和計算結(jié)果分析，三個產(chǎn)品配好藥液的帶菌量有差別，B產(chǎn)品監(jiān)測數(shù)據(jù)最好，C產(chǎn)品結(jié)果最差，除A、C注射液有個別點(diǎn)超出界限外，其余各批次檢測結(jié)果均在控制線范圍內(nèi)波動。
　　 4．注射用水的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析對注射用水系統(tǒng)的罐出口、使

8、用點(diǎn)1、使用點(diǎn)2、使用點(diǎn)3、罐回口取樣進(jìn)行每周一次的微生物監(jiān)控，然后對連續(xù)一年的數(shù)據(jù)匯總，利用統(tǒng)計工具休哈特控制圖進(jìn)行作圖分析。計算各點(diǎn)的平均值(-X)分別為0.10、0.12、0.12、0.14、0.18個/100ml;標(biāo)準(zhǔn)偏差δ分別為0.31、0.33、0.33、0.35、0.39個／100ml；(-X)+3δ分別為1.02、1.12、1.12、1.20、1.3δ個/100m1。從計算結(jié)果和數(shù)據(jù)變化趨勢分析罐出口檢測結(jié)果最好，罐回口

9、檢測結(jié)果最差。
　　 5．壓縮空氣和氮?dú)獾奈⑸锖蛻腋×Ｗ颖O(jiān)測數(shù)據(jù)匯總分析通過對壓縮空氣的使用點(diǎn)洗瓶1、洗瓶2、灌裝1、灌裝2、過濾和對氮?dú)獾氖褂命c(diǎn)灌裝1、灌裝2分別采樣進(jìn)行微生物和懸浮粒子檢測，每月一次。通過對連續(xù)一年的數(shù)據(jù)匯總，利用統(tǒng)計工具休哈特控制圖進(jìn)行作圖分析。微生物和懸浮粒子的平均值(-X)均為0CFU（個）／m3，最大值為0 CFU（個）／m3，最小值為0 CFU（個）／m3。標(biāo)準(zhǔn)偏差δ均為0 CFU（個）／m3，(

10、-X)±3δ均為0 CFU（個）／m3，從計算結(jié)果和監(jiān)測數(shù)據(jù)趨勢分析各使用點(diǎn)的微生物和懸浮粒子數(shù)值穩(wěn)定。
　　 6．各因素的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)平均結(jié)果匯總分析對無菌生產(chǎn)工藝中影響藥品微生物質(zhì)量的潔凈區(qū)環(huán)境、人員污染、物料、注射用水、壓縮空氣、氮?dú)馑O(jiān)控的微生物數(shù)據(jù)進(jìn)行平均匯總，然后做出餅圖進(jìn)行分析后得出：人員動態(tài)微生物污染所占比例最大是46％（包括10000級無菌區(qū)和100級區(qū)），其次是藥液中所含微生物的比例占42％，環(huán)境中的微生物

11、所占比例是9％，注射用水中微生物占3％，壓縮空氣和氮?dú)馕⑸锼急壤秊榱恪?br>　　 7．各因素的微生物風(fēng)險分析對收集的數(shù)據(jù)采用FMEA表格進(jìn)行風(fēng)險排序和過濾，得出影響無菌生產(chǎn)工藝注射液微生物風(fēng)險因素由小到大依次為：壓縮空氣、氮?dú)?、物料、注射用水?00級區(qū)空氣、10000級無菌區(qū)空氣、人員污染。風(fēng)險順序數(shù)RPN依次為：2、3、8、9、19、32、252。
　　 8．建議及措施降低無菌生產(chǎn)工藝注射劑的微生物污染風(fēng)險，在很大程

12、度上取決于人員的技能，所接受的培訓(xùn)及人員的工作態(tài)度。應(yīng)采取的措施：①是制定人員“無菌室”行為規(guī)則，進(jìn)行無菌操作技能和意識培訓(xùn)；②是采用無菌隔離系統(tǒng)；③是采用培養(yǎng)基模擬灌裝，驗(yàn)證降低人員污染措施有效性。
　　 結(jié)論在無菌生產(chǎn)工藝注射劑可能影響微生物的各種風(fēng)險因素中：物料、壓縮空氣、氮?dú)鉃榈惋L(fēng)險因素；10000級無菌區(qū)空氣、100級空氣和注射用水為中等風(fēng)險因素；人員污染為高風(fēng)險因素。采用無菌隔離系統(tǒng)對降低人員的微生物污染能起到較好的