含氮查爾酮衍生物CDK1抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、惡性腫瘤是一種危害人類健康的重大疾病，而目前臨床上應(yīng)用的藥物往往存在毒性大、療效不佳的缺點(diǎn)，因此，研究比現(xiàn)有藥物更優(yōu)的新型抗腫瘤藥物，是新藥研發(fā)中的迫切任務(wù)。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(CDKl)是抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)之一。近年來，一些結(jié)構(gòu)各異的CDK1小分子抑制劑進(jìn)入臨床研究，引起科研工作者對(duì)CDK1小分子抑制劑的研發(fā)興趣。
　　 本文以文獻(xiàn)為依據(jù)，構(gòu)建了CDK1抑制劑的藥效團(tuán)模型和同源模建了CDK1的3D結(jié)構(gòu)。以上模型和蛋白3

2、D結(jié)構(gòu)的構(gòu)建為指導(dǎo)進(jìn)一步的設(shè)計(jì)和篩選提供了重要的配體和受體信息。在課題組前期的工作基礎(chǔ)上，我們結(jié)合已構(gòu)建的藥效團(tuán)模型和類似物(同系物及環(huán)類似物)原理，以含氮查爾酮為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)了三類新型的含氮查爾酮衍生物：(1)通過改變側(cè)鏈長(zhǎng)度設(shè)計(jì)了D-系列查爾酮；(2)通過改變查爾酮骨架獲得U-系列查爾酮和L-系列吡唑類化合物，建立了虛擬化合物庫(kù)，然后利用已建立的藥效團(tuán)模型和基于CDK1蛋白的分子對(duì)接進(jìn)行虛擬評(píng)價(jià)，挑選并合成了29個(gè)全新的查爾酮衍生物

3、。對(duì)合成的29個(gè)新化合物進(jìn)行了4種腫瘤細(xì)胞株的體外抗腫瘤活性篩選，結(jié)果表明：查爾酮類衍生物普遍具有強(qiáng)效抗腫瘤活性和較廣的抗瘤譜；吡唑類化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性(MCF-7細(xì)胞株除外)；甲基查爾酮類對(duì)各種腫瘤細(xì)胞株的抑制活性均較弱。選擇其中的24個(gè)化合物進(jìn)行體外CDKl/CyclinB抑制活性的測(cè)定，結(jié)果表明在10μM濃度下，大部分吡唑類化合物具有較強(qiáng)的CDK1抑制活性，抑制率達(dá)到50％以上；半數(shù)查爾酮類衍生物具有較強(qiáng)CDK1抑制活性；