清道夫受體AⅠ-Ⅱ在腎間質(zhì)纖維化中作用的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、腎間質(zhì)纖維化(tubulointerstitial fibrosis,TIF)是各種人類和實(shí)驗(yàn)性腎臟疾病進(jìn)展至腎功能衰竭共同途徑,涉及腎臟固有細(xì)胞和炎性細(xì)胞激活和功能異常等一系列病理生理過程,與細(xì)胞因子、生長因子、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、補(bǔ)體、蛋白分解酶、鐵、活性氧、磷、以及與梗阻相關(guān)因素等密切相關(guān).近年的研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)代謝紊亂在TIF的進(jìn)展中同樣具有重要作用,它不僅是多種腎臟疾病的并發(fā)癥,也是TIF進(jìn)展過程中獨(dú)立的危險(xiǎn)因素.脂質(zhì)在腎臟疾

2、病中的損傷作用的證據(jù)眾多.早在1860年,Virchow就首先報(bào)道了在Bright病患者的腎臟中有脂肪酸的分解產(chǎn)物;1982年Moorhead等首次提出大量蛋白尿?qū)е碌母咧鞍籽Y可能會引起持續(xù)腎臟損害.此后大量的研究證實(shí)血脂和腎臟損傷程度密切相關(guān).人們先后在大鼠阿霉素誘導(dǎo)的腎病模型、單側(cè)梗阻腎模型、和5/6腎切除等動物模型中以及在因高血壓、糖尿病以及移植腎臨床病例中發(fā)現(xiàn):高脂血癥可以加重原有的腎組織損傷.高膽固醇飲食80周甚至可以獨(dú)立

3、誘導(dǎo)大鼠腎間質(zhì)纖維化的產(chǎn)生.脂質(zhì)代謝紊亂加重腎臟損傷證據(jù)確切,但機(jī)制并不完全清楚.已有的研究證實(shí)脂質(zhì)代謝紊亂在TIF中的作用可能涉及多個環(huán)節(jié),如:參與腎小球、腎間質(zhì)血管損傷、誘發(fā)腎臟固有細(xì)胞和炎性細(xì)胞出現(xiàn)功能異常、促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的增多等,脂質(zhì)還可以影響細(xì)胞間的信號傳導(dǎo)通道來參與細(xì)胞損傷.脂質(zhì)對腎臟的損害主要通過兩個基本途徑:①激發(fā)活性氧自由基(Radical oxygenspecies,ROS)產(chǎn)生,參與對腎臟及血管損

4、傷;②激活腎臟固有細(xì)胞和炎性細(xì)胞,產(chǎn)生細(xì)胞炎癥因子和生長因子,促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展.在以上兩個基本病理損傷過程中,脂質(zhì)必需進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)才真正發(fā)揮其毒性作用,而清道夫受體(Scavenger receptor,SR)正是介導(dǎo)氧化低密度脂蛋白(oxidized low densitylipoprotein,oxLDL)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵性受體.已闡明一級結(jié)構(gòu)的SR超家族至少有五類12個亞型,其中以A類研究得最為透徹.SRA有Ⅰ、Ⅱ和膠原樣巨

5、噬細(xì)胞受體三個亞型,雖結(jié)構(gòu)略有差別,但功能基本相同.SRA主要存在于不同組織和器官的巨噬細(xì)胞表面,在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞,腎臟系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞表面亦有表達(dá).多種因素可以調(diào)節(jié)其表達(dá)水平,但不受細(xì)胞內(nèi)升高的膽固醇水平的反饋調(diào)節(jié),因而可以導(dǎo)致脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的大量聚集.綜上所述,脂質(zhì)代謝紊亂在腎小管間質(zhì)纖維化過程中發(fā)揮著極為重要的作用,脂質(zhì)可以通過激活腎間質(zhì)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和激活腎臟固有細(xì)胞和炎癥細(xì)胞參與TIF的進(jìn)程,而脂質(zhì)代謝及其毒性作用