清道夫受體AⅠ-Ⅱ在腎間質(zhì)纖維化中作用的實驗研究.pdf

1、腎間質(zhì)纖維化(tubulointerstitial fibrosis,TIF)是各種人類和實驗性腎臟疾病進展至腎功能衰竭共同途徑,涉及腎臟固有細胞和炎性細胞激活和功能異常等一系列病理生理過程,與細胞因子、生長因子、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、補體、蛋白分解酶、鐵、活性氧、磷、以及與梗阻相關(guān)因素等密切相關(guān).近年的研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)代謝紊亂在TIF的進展中同樣具有重要作用,它不僅是多種腎臟疾病的并發(fā)癥,也是TIF進展過程中獨立的危險因素.脂質(zhì)在腎臟疾

2、病中的損傷作用的證據(jù)眾多.早在1860年,Virchow就首先報道了在Bright病患者的腎臟中有脂肪酸的分解產(chǎn)物;1982年Moorhead等首次提出大量蛋白尿?qū)е碌母咧鞍籽Y可能會引起持續(xù)腎臟損害.此后大量的研究證實血脂和腎臟損傷程度密切相關(guān).人們先后在大鼠阿霉素誘導(dǎo)的腎病模型、單側(cè)梗阻腎模型、和5/6腎切除等動物模型中以及在因高血壓、糖尿病以及移植腎臨床病例中發(fā)現(xiàn):高脂血癥可以加重原有的腎組織損傷.高膽固醇飲食80周甚至可以獨立

3、誘導(dǎo)大鼠腎間質(zhì)纖維化的產(chǎn)生.脂質(zhì)代謝紊亂加重腎臟損傷證據(jù)確切,但機制并不完全清楚.已有的研究證實脂質(zhì)代謝紊亂在TIF中的作用可能涉及多個環(huán)節(jié),如:參與腎小球、腎間質(zhì)血管損傷、誘發(fā)腎臟固有細胞和炎性細胞出現(xiàn)功能異常、促進成纖維細胞的增殖和細胞外基質(zhì)的增多等,脂質(zhì)還可以影響細胞間的信號傳導(dǎo)通道來參與細胞損傷.脂質(zhì)對腎臟的損害主要通過兩個基本途徑:①激發(fā)活性氧自由基(Radical oxygenspecies,ROS)產(chǎn)生,參與對腎臟及血管損

4、傷;②激活腎臟固有細胞和炎性細胞,產(chǎn)生細胞炎癥因子和生長因子,促進腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展.在以上兩個基本病理損傷過程中,脂質(zhì)必需進入細胞內(nèi)才真正發(fā)揮其毒性作用,而清道夫受體(Scavenger receptor,SR)正是介導(dǎo)氧化低密度脂蛋白(oxidized low densitylipoprotein,oxLDL)進入細胞內(nèi)的關(guān)鍵性受體.已闡明一級結(jié)構(gòu)的SR超家族至少有五類12個亞型,其中以A類研究得最為透徹.SRA有Ⅰ、Ⅱ和膠原樣巨

5、噬細胞受體三個亞型,雖結(jié)構(gòu)略有差別,但功能基本相同.SRA主要存在于不同組織和器官的巨噬細胞表面,在血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞,腎臟系膜細胞、成纖維細胞表面亦有表達.多種因素可以調(diào)節(jié)其表達水平,但不受細胞內(nèi)升高的膽固醇水平的反饋調(diào)節(jié),因而可以導(dǎo)致脂質(zhì)在細胞內(nèi)的大量聚集.綜上所述,脂質(zhì)代謝紊亂在腎小管間質(zhì)纖維化過程中發(fā)揮著極為重要的作用,脂質(zhì)可以通過激活腎間質(zhì)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和激活腎臟固有細胞和炎癥細胞參與TIF的進程,而脂質(zhì)代謝及其毒性作用