大腦半球高級別星形細胞瘤患者生存期的臨床研究及其預后分子標記物庫的初步建立.pdf

1、研究目的: 1．初步建立高級別星形細胞瘤患者的臨床、生存及腫瘤標本庫。 2．探討影響高級別星形細胞瘤患者生存預后的臨床因素。 3．初步建立高級別星形細胞瘤患者預后的腫瘤分子標記物庫。 研究方法: 1．收錄中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科2003年1月1日至2005年2月28日收治的經(jīng)病理學確診的高級別星形細胞瘤患者的臨床資料與腫瘤標本。 2．隨訪入組患者的生存資料。 3．用免疫組化技術

2、檢測高級別星形細胞瘤標本9個分子標記物的蛋白表達。 4．采用t檢驗、X<'2>檢驗及Kaplan-Meier生存分析法，以無進展生存時間和總生存時間為非獨立變量，分別考察9項臨床因素與9個分子標記物表達程度對高級別星形細胞瘤患者存活時間的影響。差異的顯著性檢驗用Log-rank、Breslow和Taron-ware法。再分別對臨床因素與分子標記物進行COX回歸分析(Forward：LR法)。統(tǒng)計學的顯著性結(jié)論對應于P<0.05。

3、 研究結(jié)果: 1．2003年1月1日至2005年2月28日共收住新發(fā)膠質(zhì)瘤患者201例，其中，高級別星形細胞瘤患者112例。符合入選條件的患者97例。隨訪從患者術后開始至2007年2月28日止，最短的隨訪時間為2年。隨訪期末，88例患者已死亡，失訪4例，仍存活者5例。 2．高級別星形細胞瘤患者平均無進展生存時間(PFS)與總生存時間(OS)分別為65±30.3與80±39.7周，中位無進展生存時間與總生存時間分別

4、為56±4.00周與67±5.17周。間變性星形細胞瘤患者的平均值分別為74.5±37.5與90.8±39.5周；中位值分別為65±8.12周與82±11.43周。膠質(zhì)母細胞瘤患者平均值分別為49.4±31.3周與61.6±33.3周，中位值分別為43±3.84周與56±6.56周。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，間變性星形細胞瘤患者與膠質(zhì)母細胞瘤患者的無進展生存時間、總生存時間的差異均有統(tǒng)計學意義(p<0.01)。間變性星形細胞瘤患者二大腦半球高級別星

5、形細胞瘤患者生存期的臨床研究及其預后分子標記物庫的初步建立年生存率為25﹪，膠質(zhì)母細胞患者二年生存率為11﹪。 3．高級別星形細胞瘤患者術后，替莫唑胺(蒂清)治療組無進展生存時間(PFS)為67±12.63，傳統(tǒng)的VM-26+MeCCNU治療組PFS為52±3.66周，差異有統(tǒng)計學意義(p=0.042)。并且，在膠質(zhì)母細胞瘤患者中，兩個治療組的PFS同樣有顯著差異(52±8.072與34±6.373，p=0.031)，在間變性

6、星形細胞瘤患者中，兩個治療組的PFS的差異同樣有統(tǒng)計學意義(86±4.472與56±5.053，p=0.049)。 4．高級別星形細胞瘤患者病情進展后采取再次手術或/和化療的治療組與非治療組的生存時間接近，分別為13±1/86周與13±1.76周，兩組的生存時間的差異無統(tǒng)計學意義(p=0.398)。同樣，在間變性星形細胞瘤與膠質(zhì)母細胞瘤患者中，治療組與非治療組生存時間的差異均無統(tǒng)計學意義(p=0.517p=0.297)。

7、 5．Kaplan-Meier單因素生存分析結(jié)果顯示，在高級別星形細胞瘤和間變性星形細胞瘤中，年輕、KPS評分高、腫瘤無強化、術前有抽搐癥狀及病理級別低者無進展生存時間和總生存時間均較長(p<0.05)，而性別、腫瘤部位、腫瘤大小及手術切除程度對無進展生存時間與總生存時間的影響無統(tǒng)計學意義。p>0.05)。COX多元回歸分析(Forward：LR法)發(fā)現(xiàn)，年輕、KPS評分高、術前有抽搐癥狀及病理級別低是預示高級別星形細胞瘤患者無進展生存

8、時間與總生存時間長的獨立因素(p<0.05)。腫瘤無強化則是間變性星形細胞瘤患者無進展生存時間較長的獨立因素。膠質(zhì)母細胞瘤患者某些因素(如腫瘤無強化、抽搐等)例數(shù)過少，未單獨作統(tǒng)計分析。 6．用免疫組化技術檢測經(jīng)篩選的9個分子標記物在高級別星形細胞瘤的表達，研究發(fā)現(xiàn)，Survivi過表達率、MMP9表達率、MDM2過表達率與Ki-67L1過表達率在間變性星形細胞瘤與膠質(zhì)母細胞瘤中有統(tǒng)計學差異(p<0.05)；PTEN過表達率、T

9、P53過表達率(突變型P53)、EGFR過表達率、PDGFR-α過表達率與P16表達率在間變性星形細胞瘤與膠質(zhì)母細胞瘤中無統(tǒng)計學差異(p>0.05)。 7．KaPlan-Meier單因素生存分析揭示，PTEN過表達、Survivin低表達者、MMP9不表達、MDM2低表達、TP53低表達與Ki-67LI低表達是高級別星形細胞瘤患者無進展生存時間與總生存時間長的保護因素(p<0.05)。EGFR、PDGFR-a與P16表達程度對高

10、級別星形細胞瘤患者無進展生存時間與總生存時間的影響無統(tǒng)計學意義p>0.05)。PTEN過表達、MDM2低表達、Survivin低表達與Ki-67LI低表達是間變性星形細胞瘤患者無進展生存時間與總生存時間較長的保護因素p<0.05)；Survivin低表達、MMP9不表達和Ki-67LI低表達是膠質(zhì)母細胞瘤患者無進展生存時間與總生存時間長的保護因素(P<0.05)。 8．多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，Survivin、MMP9、MDM2和K

11、i-67LI低表達或不表達是預示高級別星形細胞瘤患者無進展生存時間與總生存時間較長的獨立因素p<0.05)。PTEN過表達、Survivin低表達與Ki-67LI低表達是間變性星形細胞瘤患者無進展生存時間與總生存時間較長的獨立因素(p<0.05)。Survivin低表達和Ki-67LI低表達是膠質(zhì)母細胞瘤患者生存時間長的獨立因素(p<0.05)。 結(jié)論: 1．年齡較小、高KPS評分、低病理級別及術前有抽搐癥狀是高級別星形

12、細胞瘤患者無進展生存時間與總生存時間長的獨立保護因素。腫瘤無強化則是間變性星形細胞瘤患者無進展生存時間長的獨立保護因素。 2．與傳統(tǒng)VM-26+MeCCNU化療藥相比，國產(chǎn)替莫唑胺(蒂清)可延長高級別星形細胞瘤患者的無進展生存時間。 3．病情進展后，再次手術或/和化療，不能延長高級別星形細胞瘤患者的生存時間。 4．單因素生存分析顯示，PTEN過表達、Survivin低表達、MMP9不表達、MDM2低表達、TP53

13、低表達和Ki-67LI低表達是高級別星形細胞瘤患者PFS與OS的保護因素。EGFR、PDGFR、P16表達程度對高級別星形細胞瘤患者PFS與OS的影響無統(tǒng)計學意義。 5．多因素分析發(fā)現(xiàn)，Survivin、MMP9、MDM2和Ki-67LI蛋白表達程度是高級別星形細胞瘤患者預后的獨立影響因素；PTEN、Survivin及Ki-67LI蛋白表達程度是間變性星形細胞瘤患者預后的獨立影響因素；Survivin和Ki-67LI蛋白表達程度