大腦半球高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者生存期的臨床研究及其預(yù)后分子標(biāo)記物庫的初步建立.pdf

1、研究目的: 1．初步建立高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者的臨床、生存及腫瘤標(biāo)本庫。 2．探討影響高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者生存預(yù)后的臨床因素。 3．初步建立高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者預(yù)后的腫瘤分子標(biāo)記物庫。 研究方法: 1．收錄中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科2003年1月1日至2005年2月28日收治的經(jīng)病理學(xué)確診的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者的臨床資料與腫瘤標(biāo)本。 2．隨訪入組患者的生存資料。 3．用免疫組化技術(shù)

2、檢測(cè)高級(jí)別星形細(xì)胞瘤標(biāo)本9個(gè)分子標(biāo)記物的蛋白表達(dá)。 4．采用t檢驗(yàn)、X<'2>檢驗(yàn)及Kaplan-Meier生存分析法，以無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間為非獨(dú)立變量，分別考察9項(xiàng)臨床因素與9個(gè)分子標(biāo)記物表達(dá)程度對(duì)高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者存活時(shí)間的影響。差異的顯著性檢驗(yàn)用Log-rank、Breslow和Taron-ware法。再分別對(duì)臨床因素與分子標(biāo)記物進(jìn)行COX回歸分析(Forward：LR法)。統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性結(jié)論對(duì)應(yīng)于P<0.05。

3、 研究結(jié)果: 1．2003年1月1日至2005年2月28日共收住新發(fā)膠質(zhì)瘤患者201例，其中，高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者112例。符合入選條件的患者97例。隨訪從患者術(shù)后開始至2007年2月28日止，最短的隨訪時(shí)間為2年。隨訪期末，88例患者已死亡，失訪4例，仍存活者5例。 2．高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者平均無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)與總生存時(shí)間(OS)分別為65±30.3與80±39.7周，中位無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間分別

4、為56±4.00周與67±5.17周。間變性星形細(xì)胞瘤患者的平均值分別為74.5±37.5與90.8±39.5周；中位值分別為65±8.12周與82±11.43周。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者平均值分別為49.4±31.3周與61.6±33.3周，中位值分別為43±3.84周與56±6.56周。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，間變性星形細(xì)胞瘤患者與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)。間變性星形細(xì)胞瘤患者二大腦半球高級(jí)別星

5、形細(xì)胞瘤患者生存期的臨床研究及其預(yù)后分子標(biāo)記物庫的初步建立年生存率為25﹪，膠質(zhì)母細(xì)胞患者二年生存率為11﹪。 3．高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者術(shù)后，替莫唑胺(蒂清)治療組無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為67±12.63，傳統(tǒng)的VM-26+MeCCNU治療組PFS為52±3.66周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.042)。并且，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，兩個(gè)治療組的PFS同樣有顯著差異(52±8.072與34±6.373，p=0.031)，在間變性

6、星形細(xì)胞瘤患者中，兩個(gè)治療組的PFS的差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(86±4.472與56±5.053，p=0.049)。 4．高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者病情進(jìn)展后采取再次手術(shù)或/和化療的治療組與非治療組的生存時(shí)間接近，分別為13±1/86周與13±1.76周，兩組的生存時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.398)。同樣，在間變性星形細(xì)胞瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，治療組與非治療組生存時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.517p=0.297)。

7、 5．Kaplan-Meier單因素生存分析結(jié)果顯示，在高級(jí)別星形細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤中，年輕、KPS評(píng)分高、腫瘤無強(qiáng)化、術(shù)前有抽搐癥狀及病理級(jí)別低者無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間均較長(zhǎng)(p<0.05)，而性別、腫瘤部位、腫瘤大小及手術(shù)切除程度對(duì)無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。p>0.05)。COX多元回歸分析(Forward：LR法)發(fā)現(xiàn)，年輕、KPS評(píng)分高、術(shù)前有抽搐癥狀及病理級(jí)別低是預(yù)示高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者無進(jìn)展生存

8、時(shí)間與總生存時(shí)間長(zhǎng)的獨(dú)立因素(p<0.05)。腫瘤無強(qiáng)化則是間變性星形細(xì)胞瘤患者無進(jìn)展生存時(shí)間較長(zhǎng)的獨(dú)立因素。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者某些因素(如腫瘤無強(qiáng)化、抽搐等)例數(shù)過少，未單獨(dú)作統(tǒng)計(jì)分析。 6．用免疫組化技術(shù)檢測(cè)經(jīng)篩選的9個(gè)分子標(biāo)記物在高級(jí)別星形細(xì)胞瘤的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，Survivi過表達(dá)率、MMP9表達(dá)率、MDM2過表達(dá)率與Ki-67L1過表達(dá)率在間變性星形細(xì)胞瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.05)；PTEN過表達(dá)率、T

9、P53過表達(dá)率(突變型P53)、EGFR過表達(dá)率、PDGFR-α過表達(dá)率與P16表達(dá)率在間變性星形細(xì)胞瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p>0.05)。 7．KaPlan-Meier單因素生存分析揭示，PTEN過表達(dá)、Survivin低表達(dá)者、MMP9不表達(dá)、MDM2低表達(dá)、TP53低表達(dá)與Ki-67LI低表達(dá)是高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間長(zhǎng)的保護(hù)因素(p<0.05)。EGFR、PDGFR-a與P16表達(dá)程度對(duì)高

10、級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p>0.05)。PTEN過表達(dá)、MDM2低表達(dá)、Survivin低表達(dá)與Ki-67LI低表達(dá)是間變性星形細(xì)胞瘤患者無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間較長(zhǎng)的保護(hù)因素p<0.05)；Survivin低表達(dá)、MMP9不表達(dá)和Ki-67LI低表達(dá)是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間長(zhǎng)的保護(hù)因素(P<0.05)。 8．多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，Survivin、MMP9、MDM2和K

11、i-67LI低表達(dá)或不表達(dá)是預(yù)示高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間較長(zhǎng)的獨(dú)立因素p<0.05)。PTEN過表達(dá)、Survivin低表達(dá)與Ki-67LI低表達(dá)是間變性星形細(xì)胞瘤患者無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間較長(zhǎng)的獨(dú)立因素(p<0.05)。Survivin低表達(dá)和Ki-67LI低表達(dá)是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存時(shí)間長(zhǎng)的獨(dú)立因素(p<0.05)。 結(jié)論: 1．年齡較小、高KPS評(píng)分、低病理級(jí)別及術(shù)前有抽搐癥狀是高級(jí)別星形

12、細(xì)胞瘤患者無進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間長(zhǎng)的獨(dú)立保護(hù)因素。腫瘤無強(qiáng)化則是間變性星形細(xì)胞瘤患者無進(jìn)展生存時(shí)間長(zhǎng)的獨(dú)立保護(hù)因素。 2．與傳統(tǒng)VM-26+MeCCNU化療藥相比，國產(chǎn)替莫唑胺(蒂清)可延長(zhǎng)高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者的無進(jìn)展生存時(shí)間。 3．病情進(jìn)展后，再次手術(shù)或/和化療，不能延長(zhǎng)高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者的生存時(shí)間。 4．單因素生存分析顯示，PTEN過表達(dá)、Survivin低表達(dá)、MMP9不表達(dá)、MDM2低表達(dá)、TP53

13、低表達(dá)和Ki-67LI低表達(dá)是高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者PFS與OS的保護(hù)因素。EGFR、PDGFR、P16表達(dá)程度對(duì)高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者PFS與OS的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 5．多因素分析發(fā)現(xiàn)，Survivin、MMP9、MDM2和Ki-67LI蛋白表達(dá)程度是高級(jí)別星形細(xì)胞瘤患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素；PTEN、Survivin及Ki-67LI蛋白表達(dá)程度是間變性星形細(xì)胞瘤患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素；Survivin和Ki-67LI蛋白表達(dá)程度