乙肝母嬰宮內(nèi)阻斷免疫策略系統(tǒng)評(píng)價(jià)及乙肝流行系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)模型構(gòu)建初探.pdf

1、乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)在世界范圍內(nèi)廣泛流行，可引起系列肝臟炎性病變，部分發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化、肝腹水甚至癌變。接近30％的人感染過(guò)乙肝病毒，有3.5億人是慢性攜帶者，每年有62萬(wàn)人死于慢性乙型肝炎。新生兒攜帶乙肝病毒90％會(huì)轉(zhuǎn)為慢性乙肝，兒童約為30％，成年人則低于10％。乙肝病毒嗜肝性、泛嗜性、變異性和不可殺性的特點(diǎn)造成乙肝難以治療，嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量。
　　乙型肝炎是可以用疫苗預(yù)防的肝炎

2、病毒傳染病，阻斷乙肝母嬰傳播率可達(dá)到90％以上。我國(guó)從1992年開(kāi)始將乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫，2002年納入國(guó)家計(jì)劃免疫。2006年普查結(jié)果表明我國(guó)人群乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)攜帶率從1992年的9.75％下降為7.18％，仍有9300萬(wàn)乙肝病毒攜帶者。
　　目前國(guó)內(nèi)外研究乙肝的文獻(xiàn)專著和課題很多，但對(duì)乙肝攜帶孕婦宮內(nèi)注射乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunog

3、lobulin，HBIG)阻斷母嬰傳播的研究，臨床和官方均未有明確和統(tǒng)一的結(jié)果；以流行病系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的方法研究我國(guó)乙肝流行的研究也較少。故本課題從以上兩方面展開(kāi)研究，目的是評(píng)估我國(guó)乙肝流行趨勢(shì)、疫苗免疫策略效果及宮內(nèi)注射HBIG母嬰阻斷效果。本研究既具有理論探索性也具有現(xiàn)實(shí)意義。研究的結(jié)論可提示乙肝綜合防治方法，為科學(xué)研究、政府衛(wèi)生部門(mén)和臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。
　　一、乙肝免疫球蛋白宮內(nèi)注射阻斷乙肝母嬰傳播的系統(tǒng)評(píng)價(jià)
　　本研

4、究的目的是系統(tǒng)評(píng)價(jià)乙肝免疫球蛋白宮內(nèi)注射阻斷乙肝母嬰傳播的效果。利用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(China Biology Medicine disc，CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，于1992年1月至2012年4月間發(fā)表的有關(guān)HBIG宮內(nèi)注射阻斷乙肝母嬰傳播的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。按納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、

5、提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用STATA12.0軟件進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)行發(fā)表偏倚和敏感性分析。
　　結(jié)果共納入1997年至2011年發(fā)表的42個(gè)RCT，合計(jì)7212人。所有研究均聲稱“隨機(jī)”，僅3個(gè)研究報(bào)告隨機(jī)方法，1個(gè)研究提及盲法，2個(gè)研究結(jié)果資料不完整，13個(gè)研究有其他類型偏倚，均無(wú)分配隱藏和選擇性報(bào)道。Meta分析結(jié)果顯示，新生兒出生時(shí)乙肝感染率試驗(yàn)組為8.971％，對(duì)照組為25.470％，RR=0.359(95％CI：0.

6、303，0.425)；半年后試驗(yàn)組為5.385％，對(duì)照組為13.919％，RR=0.391(95％CI：0.278，0.550)：1年后試驗(yàn)組為5.318％，對(duì)照組為12.457％，RR=0.429(95％CI：0.335，0.551)。出生時(shí)抗體保護(hù)率試驗(yàn)組為61.964％，對(duì)照組為14.523％，RR=6.712(95％CI：1.920，23.467)；半年及以上試驗(yàn)組為77.754％，對(duì)照組為66.311％，RR=1.209(95

7、％CI：0.989，1.478)。倒漏斗圖表明研究存在一定發(fā)表偏倚，敏感性分析表明除隨訪半年后乙肝抗體保護(hù)的研究結(jié)果較不穩(wěn)定外，其余研究結(jié)果穩(wěn)定性良好，與原合并效應(yīng)值一致。
　　研究的結(jié)論為：乙肝攜帶孕婦宮內(nèi)注射HBIG可降低新生兒出生、半年和1年時(shí)乙肝感染率，提高出生時(shí)抗體保護(hù)率，但對(duì)提高半年以上抗體保護(hù)率無(wú)效。
　　二、構(gòu)建我國(guó)乙肝流行系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)模型
　　本研究構(gòu)建乙肝流行的六房室模型，包括：易感者(S)、潛伏期感

8、染者(L)、急性感染者(A)、慢性攜帶者(C)、痊愈者(R)以及免疫者(V)。每個(gè)房室間因疫苗接種、乙肝傳染、急性感染慢性化或治愈等方式互相流動(dòng)。出生人口按乙肝疫苗免疫成功、失敗、未進(jìn)行疫苗免疫或發(fā)生母嬰傳播等可能性，分別流入不同房室。各房室按人口死亡率產(chǎn)生外流分支，乙肝慢性攜帶者房室還附加因乙肝感染而發(fā)生的死亡外流分支。各房室流通和轉(zhuǎn)化的速率、出生和死亡的流動(dòng)速率根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部、統(tǒng)計(jì)局公布的數(shù)據(jù)資料和其他國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)參考獲得。

9、>　　根據(jù)構(gòu)建的模型和各房室流動(dòng)的速率，即每個(gè)房室的單位時(shí)間變化率列出等式，構(gòu)建微分方程組。新生兒未接種疫苗或接種失敗率ω、易感者疫苗接種率λ和乙肝傳播系數(shù)β三個(gè)參數(shù)是變量，其余參數(shù)均為由參考資料或文獻(xiàn)得到的常量。采用1992年我國(guó)乙肝各房室值為模型初始值，根據(jù)我國(guó)乙肝發(fā)病歷史數(shù)據(jù)，繪制乙肝發(fā)病率折線圖。用Matlab軟件對(duì)現(xiàn)有方程和歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，得到最符合實(shí)際數(shù)據(jù)的變量值，并計(jì)算基本繁殖數(shù)R0。根據(jù)三個(gè)變量值的改變，做R0其對(duì)應(yīng)改

10、變的三維圖。
　　通過(guò)模型計(jì)算得到新生兒未接種疫苗或接種失敗率ω=0.1-0.3、易感者疫苗接種率λ=0.6-0.8、傳播系數(shù)β=0.95-1.45，基本繁殖數(shù)R0<1；急性感染者A和慢性攜帶者C房室隨時(shí)間推移逐漸下降，免疫者V隨時(shí)間上升：隨著新生兒未接種疫苗或接種失敗率ω、傳播系數(shù)β的減小，易感者疫苗接種率λ的增加，R0逐漸減小。
　　三、研究提示的乙肝綜合防治結(jié)論
　　乙肝攜帶孕婦宮內(nèi)注射HBIG阻斷母嬰傳播系統(tǒng)評(píng)

11、價(jià)研究結(jié)果表明，乙肝攜帶孕婦宮內(nèi)注射HBIG可降低新生兒出生、半年和1年時(shí)乙肝感染率，提高出生時(shí)抗體保護(hù)率，但對(duì)提高半年以上抗體保護(hù)率無(wú)效。系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)模型結(jié)果表明通過(guò)模型計(jì)算得到基本繁殖數(shù)R0<1；急性感染者和慢性攜帶者隨時(shí)間推移逐漸下降，免疫者逐漸增加，新生兒未接種疫苗或接種失敗率ω=0.1-0.3、傳播系數(shù)β=0.95-1.45、易感者疫苗接種率λ＝0.6-0.8；隨著新生兒未接種疫苗或接種失敗率ω、傳播系數(shù)β的減小，易感者疫苗接種

12、率λ的增加，R0逐漸減小。
　　綜上所述，研究結(jié)果表明經(jīng)我國(guó)乙肝免疫策略和防治措施，我國(guó)乙肝流行能得到有效控制。需要采取的措施有：對(duì)HBsAg陽(yáng)性孕婦孕期可注射HBIG阻斷宮內(nèi)傳播；新生兒出生時(shí)進(jìn)行HBVac免疫，母親為乙肝攜帶者的新生兒出生時(shí)進(jìn)行HBVac和HBIG聯(lián)合免疫；需提高我國(guó)新生兒乙肝疫苗接種率和接種成功率，開(kāi)展未接種兒童的查漏補(bǔ)種和高危人群接種；需通過(guò)宣傳教育阻斷日常生活中的乙肝血液和性傳播，管制醫(yī)療器械、血液制品，