TRAPPC4和C9orf140在大腸癌進程中的作用及其機制與調控.pdf

1、第一章TRAPPC4在大腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制
　　細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)-絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號通路與細胞增殖密切相關。我們之前的研究顯示轉運蛋白微粒復合物4(TRAPPC4)在大腸癌細胞中可能通過與ERK2相結合而磷酸化ERK1/2，調控pERK1/2的亞細胞定位并影響其活力從而激活下游信號途徑，最終調節(jié)細胞增殖和凋亡。本課題進一步從體內外研究了TRAPPC4在大腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制。抑制TRA

2、PPC4誘導大腸癌細胞發(fā)生G1期細胞周期阻滯，上調p21、下調cyclinB1的表達。在抑制ERK2的基礎上過表達TRAPPC4，進入細胞周期G1期的大腸癌細胞減少，進入G2期和S期的細胞增多，并能下調p21、上調cyclinB1的表達，促進細胞增殖。免疫熒光染色顯示抑制TRAPPC4下調pERK2的表達，而過表達TRAPPC4下調pERK2的表達。表皮生長因子(EGF)刺激后TRAPPC4和pERK2的表達都上調。EGF刺激及TRAP

3、PC4過表達可誘導pERK2由胞漿進入胞核增多。此外，體內實驗揭示靜默TRAPPC4，裸鼠大腸癌移植瘤體積縮小，而過表達TRAPPC4移植瘤體積增大;而且，TRAPPC4的表達水平與胞漿和胞核中pERK2呈正相關，與胞內p21呈負相關。這些結果說明TRAPPC4調節(jié)ERK2的活化并影響pERK2的亞細胞定位。TAPPC4通過激活ERK2進一步磷酸化其下游靶向轉錄因子，從而參與調節(jié)細胞周期進而影響細胞增殖，最終促進大腸癌進程。
　　

4、第二章C9orf140在大腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制與調控
　　C9orf140是新近在胃癌細胞系中發(fā)現的基因，已知其功能涉及細胞增殖、成瘤性及細胞周期調節(jié)。據報道C9orf140在胃癌和大腸癌中的表達上調，但迄今未有C9orf140與大腸癌侵襲轉移的相關報道。本課題主要研究了C9orf140在大腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制與調控。我們發(fā)現，抑制C9orf140的表達明顯降低大腸癌細胞的侵襲能力，并能明顯延長裸鼠的生存期，減少肺

5、轉移病例數。反之，過表達C9orf140明顯增強大腸癌細胞的侵襲能力，并能明顯縮短裸鼠的生存期，增多肺轉移病例數。C9orf140通過調節(jié)上皮-間質轉化(EMT)標志物的表達介導大腸癌EMT的發(fā)生從而促進大腸癌細胞的侵襲轉移?；罨腟TAT5募集EZH2和β-catenin并結合至C9orf140基因啟動子區(qū)，協(xié)同促進C9orf140基因轉錄。大腸癌組織中C9orf140高表達與腫瘤浸潤程度及淋巴結轉移呈正相關，可以作為大腸癌惡性表型的