高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)對(duì)糖尿病胰島β細(xì)胞損傷的作用研究.pdf

1、糖尿病是由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足而導(dǎo)致的一種全身性代謝紊亂綜合癥。胰島β細(xì)胞的功能和數(shù)量在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著決定性的作用。一系列研究提示，炎癥因子以及糖脂毒性等誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能障礙和細(xì)胞凋亡，與糖尿病密切相關(guān)。糖尿病患者的主要表現(xiàn)是高血糖，持續(xù)增高的血糖與血漿中的蛋白質(zhì)、脂類等生物大分子發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)，從而產(chǎn)生一類毒性物質(zhì)——高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(Advanced Glycation End products，AGE

2、s)。AGEs易在體內(nèi)蓄積，且具有比高糖更強(qiáng)的胰島β細(xì)胞毒性作用，提示AGEs可能是介導(dǎo)糖尿病持續(xù)惡化的重要因素。近年來(lái)食品加工技術(shù)的革新，也引入了大量外源性AGEs，由于機(jī)體對(duì)AGEs的清除速率非常緩慢，造成AGEs在體內(nèi)蓄積。已有證據(jù)顯示，即使給正常機(jī)體高AGEs膳食，也能引發(fā)胰島素抵抗以及其他疾病。因此，AGEs可能作為導(dǎo)致糖尿病的始動(dòng)因素。然而，AGEs導(dǎo)致糖尿病及其并發(fā)癥的機(jī)理并不十分明確。糾正由于AGEs水平過(guò)高引起的病理?yè)p

3、傷也顯得非常迫切。基于AGEs在糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所扮演的重要角色，我們對(duì)其損傷胰島β細(xì)胞的機(jī)制展開研究，主要結(jié)果如下:1.糖化血清(GS)可以模擬糖尿病人體內(nèi)高AGEs的環(huán)境，借助于GS，在大鼠胰島β細(xì)胞系INS-1細(xì)胞和原代胰島中開展研究，發(fā)現(xiàn)短期處理（48 h內(nèi)）細(xì)胞的胰島素合成和分泌功能明顯受到抑制，其原因是因?yàn)镚S加速了轉(zhuǎn)錄因子Pdx1和Mafa的蛋白降解，造成Pdx1和Mafa蛋白表達(dá)缺陷;2.而延長(zhǎng)處理時(shí)間(48 h后)