免疫性血小板減少癥Treg-Th17免疫失衡及其對骨髓巨核細(xì)胞影響的研究.pdf

1、原發(fā)性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是一種器官特異性的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為血小板數(shù)量減少和出血。多種免疫途徑參與血小板的數(shù)量減少，包括自身抗體產(chǎn)生以及外周自身免疫性T細(xì)胞對血小板的破壞增多，以及自身抗體和CD8+T細(xì)胞對巨核細(xì)胞的攻擊導(dǎo)致血小板生成減少。CD4+T細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生血小板自身抗體，并分泌產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，在ITP發(fā)病中發(fā)揮重要作用。T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg)細(xì)胞

2、數(shù)量和功能的異常對ITP發(fā)病也有關(guān)鍵性作用。近些年的研究發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制功能的Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞具有密切的關(guān)系，盡管后者與Treg細(xì)胞的功能截然相反，在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要的致病作用，但兩者具有共同的前體細(xì)胞，根據(jù)所處環(huán)境中細(xì)胞因子的種類和水平，決定進(jìn)一步分化的方向。我們長期隨訪觀察了ITP外周血Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)Treg/Th17細(xì)胞比值與ITP病情相關(guān)，發(fā)病時(shí)比值降低，緩解時(shí)比值升高，發(fā)病時(shí)Treg的

3、數(shù)量具有預(yù)后作用。
　　進(jìn)一步對Treg細(xì)胞的功能研究發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞的工作模式有兩種:在生理?xiàng)l件下Treg細(xì)胞主要依靠細(xì)胞間接觸發(fā)揮免疫抑制作用;在炎癥狀態(tài)下通過分泌免疫調(diào)節(jié)因子，如IL-10等抑制過激的免疫反應(yīng)。IL-10是一種重要的抑制性細(xì)胞因子，IFN-γ能誘導(dǎo)其分泌，能直接抑制Th1、Th17、以及IFN-γ+IL-17+Th細(xì)胞。近年來的研究發(fā)現(xiàn)分泌IL-10的Foxp3+Treg細(xì)胞對自身免疫疾病可能具有治療作用。而

4、ITP患者Treg細(xì)胞盡管胞內(nèi)合成大量IL-10，但分泌IL-10相對不足，從而無法抑制過度激活的T效應(yīng)細(xì)胞(T effector cells，Teff)，是Treg細(xì)胞功能缺陷的原因之一。而過度激活的Teff細(xì)胞也可能參與ITP的發(fā)病，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。
　　巨核細(xì)胞是血小板產(chǎn)生的唯一來源，ITP疾病中巨核細(xì)胞生成血小板減少加重了ITP患者外周血血小板數(shù)量的減少。大量研究證實(shí)ITP患者的血漿、CD8+T細(xì)胞都可引起巨核細(xì)胞生

5、成減少、成熟障礙、和血小板生成減少。然而CD4+T細(xì)胞是否對巨核細(xì)胞產(chǎn)生影響，目前沒有報(bào)道。而一項(xiàng)小鼠ITP模型的研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞造成巨核細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變、誘導(dǎo)血小板生成減少模型時(shí)，必須要有CD4+T細(xì)胞的參與，由此我們對CD4+T細(xì)胞如何幫助CD8+T細(xì)胞建立ITP模型發(fā)生興趣，這種作用是通過CD8+T細(xì)胞間接實(shí)現(xiàn)的？還是CD4+T細(xì)胞本身對巨核細(xì)胞具有直接的抑制作用？我們分離出ITP患者骨髓干細(xì)胞，體外定向培養(yǎng)巨核細(xì)胞，從巨核