羅非昔布及其γ-亞烷基衍生物的設(shè)計(jì)合成與生物活性研究.pdf

1、羅非昔布(rofecoxib)是一種新型非甾體抗炎藥,能選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2),臨床上主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎,控制成人銳痛和痛經(jīng)。該藥商品名為Vioxx,由美國默克公司開發(fā),于1999年在墨西哥首先上市,但由于服用羅非昔布會(huì)增加患心臟病或中風(fēng)的危險(xiǎn),2004年默克公司宣布在全球范圍內(nèi)主動(dòng)撤回羅非昔布。
　　 本論文針對羅非昔布產(chǎn)生副作用的缺點(diǎn),以羅非昔布為先導(dǎo)設(shè)計(jì)合成了系列γ-亞烷基衍生物,并進(jìn)行了初步活性評價(jià),具體

2、的研究工作如下:
　　 一、對非甾體抗炎藥及代表性先導(dǎo)藥物羅非昔布的研究概況進(jìn)行了綜述,并對羅非昔布衍生物的研究進(jìn)行了總結(jié)。
　　 二、對羅非昔布原料藥的合成工藝進(jìn)行了詳細(xì)研究,以苯甲硫醚為原料,經(jīng)過五步反應(yīng)制得羅非昔布原料藥,通過優(yōu)化每步反應(yīng)的反應(yīng)條件、改進(jìn)后處理方法等方式使其操作簡便、條件溫和、適合工業(yè)化生產(chǎn),總收率為62％,較文獻(xiàn)(58％)稍有提高。
　　 三、文獻(xiàn)報(bào)道羅非昔布產(chǎn)生心血管不良反應(yīng)的因?yàn)榭赡転?/p>

3、其內(nèi)酯環(huán)5位在人體弱堿性環(huán)境中易氧化成5位羰基和羥基的衍生物,而5位羰基衍生物能與體內(nèi)組織中的親核性基團(tuán)結(jié)合而產(chǎn)生副作用。因此,本文設(shè)計(jì)了以羅非昔布為先導(dǎo),合成2個(gè)芳環(huán)上帶有鹵素取代基的類似物及其系列γ-亞烷基衍生物,通過核磁等波譜解析對其結(jié)構(gòu)及立體選擇性進(jìn)行了確證。對部分衍生物的選擇性COX-2抑制活性和兩種前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒活性進(jìn)行了初步評價(jià),結(jié)果表明,有2個(gè)化合物在濃度10μM條件下的COX-2抑制活性高于陽性對照藥羅非昔布,同

4、時(shí)有8個(gè)化合物對前列腺癌細(xì)胞的IC50值均小于50μM,表現(xiàn)出了優(yōu)良的細(xì)胞毒活性,進(jìn)一步的試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
　　 總之,通過上述研究工作,對羅非昔布研究工藝進(jìn)行了優(yōu)化,合成了2個(gè)芳環(huán)上帶有鹵素取代的羅非昔布類似物,同時(shí)運(yùn)用插烯縮合反應(yīng)合成47個(gè)γ-亞烷基羅非昔布衍生物,均為首次合成的新化合物。對所合成羅非昔布衍生物的生物活性進(jìn)行了評價(jià),篩選出了2個(gè)有進(jìn)一步研究價(jià)值的候選化合物,為以該類化合物為基礎(chǔ)的新藥研究開發(fā)奠定了良好的基礎(chǔ)。