脊髓小腦性共濟失調系統(tǒng)評價和三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調臨床研究.pdf

1、本課題開展了脊髓小腦性共濟失調三個部分的研究：(1)對脊髓小腦性共濟失調流行病學研究的系統(tǒng)評價；(2)研究三峽庫區(qū)范圍脊髓小腦性共濟失調患者的臨床表現(xiàn)和影像學特點；(3)研究三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調患者的基因診斷、癥狀前患者的基因診斷和產(chǎn)前診斷。 第一部分：脊髓小腦性共濟失調的系統(tǒng)評價 目的： 從系統(tǒng)評價角度主要采取定性分析方法詳細了解脊髓小腦性共濟失調在世界和中國的流行、分布、臨床表現(xiàn)特點和治療研究進展。

2、 對象和方法： 1.中文文獻取自“中國期刊全文數(shù)據(jù)庫”、“中國維普數(shù)據(jù)庫”，手工檢索未被上述數(shù)據(jù)庫收錄的臨床醫(yī)學文獻。 2.外文文獻取自“PUBMED”數(shù)據(jù)庫，手工檢索未被上述數(shù)據(jù)庫收錄的臨床醫(yī)學文獻。 3.根據(jù)納入標準和排除標準篩查后，采集研究文獻報道各個國家地區(qū)的名稱、研究機構名稱、發(fā)表文獻年限、是否開展基因診斷、家系數(shù)及基因型、家系患者病例數(shù)、性別及基因型、散發(fā)患者病例數(shù)、性別及基因型、癥狀前患者例數(shù)、

3、發(fā)病年齡、性別及基因型及患者的臨床表現(xiàn)等。 結果： 一、脊髓小腦性共濟失調的研究歷史 1.全世界總共有39個國家地區(qū)203家單位報道過脊髓小腦性共濟失調。 2.中國20個省市40家單位報道過脊髓小腦性共濟失調，其中已開始開展SCA基因診斷研究的科研醫(yī)療機構25家單位。 二、脊髓小腦性共濟失調的分布概況 1.世界首次報道是1861年高加索地區(qū)，而后在全世界6大洲39個國家和地區(qū)人員居住地均發(fā)

4、現(xiàn)了脊髓小腦性共濟失調的患者。 2.中國20個省市地區(qū)報道了脊髓小腦性共濟失調，主要集中在東部和南部地區(qū)。 3.世界各大洲、國家和地區(qū)脊髓小腦性共濟失調亞型分布有所區(qū)別。 三、脊髓小腦性共濟失調的臨床特征 1.脊髓小腦性共濟失調患者的性別男女比差異不明顯，符合常染色體顯性遺傳規(guī)律。 2.脊髓小腦性共濟失調大多數(shù)亞型30歲以后發(fā)病，但SCA6亞型發(fā)病年齡較晚，一般在50歲后發(fā)病。 3.脊髓小

5、腦性共濟失調患者病程比較：SCA2患者病程較長，病情進展較慢；SCA1和SCA7患者的病程較短，病情進展要快于其他3個亞型。 4.脊髓小腦性共濟失調臨床表現(xiàn)具有高度的異質性，但每個亞型具有一些自身特點引導臨床醫(yī)師對基因亞型的初步判定。 四、脊髓小腦性共濟失調的診斷 1.中國內地總共發(fā)現(xiàn)482個SCAs家系，中國臺灣共發(fā)現(xiàn)251個SCAs家系，中國香港共發(fā)現(xiàn)13個SCAs家系。 2.中國內地總共發(fā)現(xiàn)1133

6、個SCAs患者，臺灣地區(qū)總共發(fā)現(xiàn)601個SCAs患者，香港地區(qū)總共發(fā)現(xiàn)16個SCAs患者。 3.中國內地總共發(fā)現(xiàn)288個SCAs散發(fā)患者，臺灣地區(qū)發(fā)現(xiàn)68名散發(fā)患者。 4.中國內地總共發(fā)現(xiàn)45個SCAs癥狀前患者，臺灣地區(qū)共發(fā)現(xiàn)41名SCAs癥狀前患者患者。中國至今還未發(fā)現(xiàn)SCA6亞型的癥狀前患者。 五、脊髓小腦性共濟失調的治療 目前對遺傳性脊髓小腦型共濟失調治療無顯著進展，新的藥物和A型肉毒毒素主要用以

7、改善脊髓小腦性共濟失調患者的部分癥狀。 結論： 1.脊髓小腦性共濟失調是一個世界范圍的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病，遍布全球6大洲39個國家地區(qū)。SCA3是世界上發(fā)生率最高的脊髓小腦性共濟失調亞型。 2.中國內地發(fā)現(xiàn)SCA1-3、SCA6-7、SCA12共6個亞型；中國香港發(fā)現(xiàn)SCA1、SCA3和SCA6共3個亞型：中國臺灣發(fā)現(xiàn)SCA1-3、SCA6-8、SCA17、SCA22共8個亞型。 3.中國內地目前報道脊髓小

8、腦性共濟失調的家系482個、家系患者1133例、散發(fā)患者288例、癥狀前患者45例。 4.中國臺灣報道脊髓小腦性共濟失調家系251個、家系患者601例、散發(fā)患者68例、癥狀前患者患者41例。 第二部分：三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調的臨床特點和影像學分析 目的： 觀察中國三峽庫區(qū)范圍內脊髓小腦性共濟失調患者的臨床表現(xiàn)特征和進行影像學分析。 對象和方法： 所有來自三峽庫區(qū)范圍患者就診于第三軍醫(yī)大

9、學第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內科。33名來自6個脊髓小腦性共濟失調家系的家系患者和9名散發(fā)患者。對患者進行一般資料、臨床表現(xiàn)、頭顱MRI檢查、ICARS評分分析。10名行頭顱MRI檢查的正常人作為MRl分析的對照。 結果： 一、三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調的臨床表現(xiàn) 1.三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調家系患者與散發(fā)患者的發(fā)病年齡、病程無顯著性區(qū)別。 2.言語不清和視力減退是部分散發(fā)脊髓小腦性共濟失調患者的首發(fā)癥狀。

10、 3.不區(qū)分亞型的脊髓小腦性共濟失調家系患者的遺傳早現(xiàn)不顯著，但SCA3家系患者遺傳早現(xiàn)明顯。 4.脊髓小腦性共濟失調家系患者眼球震顫和肌張力異常顯著高于散發(fā)患者。 二、三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調影像學分析 1.無論是脊髓小腦性共濟失調家系患者或散發(fā)患者，小腦均出現(xiàn)不同程度的異常改變。散發(fā)患者橋腦、延髓異常改變比較明顯。 2.家系患者第四腦室擴大較明顯，家系患者和散發(fā)患者小腦都出現(xiàn)萎縮，尤其以散發(fā)患者更

11、為嚴重。散發(fā)患者除小腦萎縮外，橋腦萎縮也比較明顯，而家系患者橋腦的萎縮程度不及散發(fā)患者。 三、三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調危險因素分析 1.生活環(huán)境對三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調患病有一定影響，以農村人口居多。 2.三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調患者普遍受教育程度不高，以小學及以下為主。 3.三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調患者以漢族人口為主。 4.三峽庫區(qū)范圍內脊髓小腦性共濟失調家系患者交通不便、婚戀范圍狹窄

12、可能是第一代患者發(fā)病的原因之一，而隨著交通狀況的改善、婚戀范圍的擴大，脊髓小腦性共濟失調家系內發(fā)病率逐代降低。 5.脊髓小腦性共濟失調家系患者ICARS評分與病程呈正相關關系，而散發(fā)患者病程、所有患者的發(fā)病年齡與ICARS評分相關性不明顯。 結論： 1.三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調患者的首發(fā)癥狀以行走不穩(wěn)為主，部分散發(fā)患者表現(xiàn)言語不清和視力減退。 2.三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調患者均出現(xiàn)共濟失調表現(xiàn)，家系患

13、者的眼球震顫、肌張力異常發(fā)生率明顯高于散發(fā)患者。 3.三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調患者均出現(xiàn)不同程度的小腦萎縮，散發(fā)患者橋腦萎縮比較明顯。 4.三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調家系可能由于婚戀范圍擴大、交通情況改善，脊髓小腦性共濟失調發(fā)病率逐代降低。 5.三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調家系患者的病程與ICARS總評分呈正相關關系。 第三部分三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調的基因診斷及產(chǎn)前診斷 目的： 在以重

14、慶為中心的三峽庫區(qū)范圍內開展脊髓小腦性共濟失調的基因診斷及產(chǎn)前診斷，建立三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調患者數(shù)據(jù)庫、基因庫，為進一步研究三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調提供平臺。 對象和方法： 收集13名脊髓小腦性共濟失調家系患者、9名散發(fā)患者和30名家系內成員的全血基因組DNA，收集20名孕婦的羊水脫落細胞基因組DNA，采用PCR擴增的方法，建立SCA1-3，SCA6-7和SCA12的基因診斷和產(chǎn)前診斷的方法。 結果：

15、 1.所采用的PCR擴增方法能夠進行脊髓小腦性共濟失調1-3，6-7和12的基因診斷。3％瓊脂糖凝膠電泳可用于初步判定患者的基因亞型。 2.三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調僅發(fā)現(xiàn)SCA3一個亞型，包括2個家系、20名家系患者和1名散發(fā)患者。 3.三峽庫區(qū)發(fā)現(xiàn)5名脊髓小腦性共濟失調3型癥狀前患者。 4.孕齡16-22周，B超定位下進行羊水穿刺術提取羊水脫落細胞的基因組DNA，采用與全血基因組DNA相同的PCR擴增方法

16、可以用于脊髓小腦性共濟失調患者或癥狀前患者的產(chǎn)前診斷。 結論： 1.脊髓小腦性共濟失調的基因診斷可以采用3％瓊脂糖凝膠電泳初步判斷。 2.三峽庫區(qū)首次確診2個脊髓小腦性共濟失調3型家系，其中有20名家系患者。 3.三峽庫區(qū)首次確診1名脊髓小腦性共濟失調3型散發(fā)患者。 4.三峽庫區(qū)首次確診5名脊髓小腦性共濟失調3型癥狀前患者。 5.建立羊水脫落細胞基因組DNA用于脊髓小腦性共濟失調的產(chǎn)前診斷

17、方法。 全文結論： 一、脊髓小腦性共濟失調發(fā)病遍布全球6大洲39個國家地區(qū)。SCA3是世界上最高發(fā)生率的脊髓小腦性共濟失調亞型。中國內地發(fā)現(xiàn)6個亞型；中國香港3個亞型；中國臺灣8個亞型。中國共報道脊髓小腦性共濟失調的家系746個、家系患者1210例、散發(fā)患者356例、癥狀前患者86例。 二、三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調患者的首發(fā)癥狀以行走不穩(wěn)為主，部分散發(fā)患者表現(xiàn)言語不清和視力減退。三峽庫區(qū)脊髓小腦性共濟失調患者頭