脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)臨床研究.pdf

1、本課題開展了脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)三個(gè)部分的研究：(1)對(duì)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)流行病學(xué)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)；(2)研究三峽庫(kù)區(qū)范圍脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)；(3)研究三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的基因診斷、癥狀前患者的基因診斷和產(chǎn)前診斷。 第一部分：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 目的： 從系統(tǒng)評(píng)價(jià)角度主要采取定性分析方法詳細(xì)了解脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)在世界和中國(guó)的流行、分布、臨床表現(xiàn)特點(diǎn)和治療研究進(jìn)展。

2、 對(duì)象和方法： 1.中文文獻(xiàn)取自“中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)”、“中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)”，手工檢索未被上述數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的臨床醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。 2.外文文獻(xiàn)取自“PUBMED”數(shù)據(jù)庫(kù)，手工檢索未被上述數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的臨床醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。 3.根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩查后，采集研究文獻(xiàn)報(bào)道各個(gè)國(guó)家地區(qū)的名稱、研究機(jī)構(gòu)名稱、發(fā)表文獻(xiàn)年限、是否開展基因診斷、家系數(shù)及基因型、家系患者病例數(shù)、性別及基因型、散發(fā)患者病例數(shù)、性別及基因型、癥狀前患者例數(shù)、

3、發(fā)病年齡、性別及基因型及患者的臨床表現(xiàn)等。 結(jié)果： 一、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的研究歷史 1.全世界總共有39個(gè)國(guó)家地區(qū)203家單位報(bào)道過(guò)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。 2.中國(guó)20個(gè)省市40家單位報(bào)道過(guò)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，其中已開始開展SCA基因診斷研究的科研醫(yī)療機(jī)構(gòu)25家單位。 二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的分布概況 1.世界首次報(bào)道是1861年高加索地區(qū)，而后在全世界6大洲39個(gè)國(guó)家和地區(qū)人員居住地均發(fā)

4、現(xiàn)了脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的患者。 2.中國(guó)20個(gè)省市地區(qū)報(bào)道了脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，主要集中在東部和南部地區(qū)。 3.世界各大洲、國(guó)家和地區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)亞型分布有所區(qū)別。 三、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的臨床特征 1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的性別男女比差異不明顯，符合常染色體顯性遺傳規(guī)律。 2.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)大多數(shù)亞型30歲以后發(fā)病，但SCA6亞型發(fā)病年齡較晚，一般在50歲后發(fā)病。 3.脊髓小

5、腦性共濟(jì)失調(diào)患者病程比較：SCA2患者病程較長(zhǎng)，病情進(jìn)展較慢；SCA1和SCA7患者的病程較短，病情進(jìn)展要快于其他3個(gè)亞型。 4.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)臨床表現(xiàn)具有高度的異質(zhì)性，但每個(gè)亞型具有一些自身特點(diǎn)引導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)基因亞型的初步判定。 四、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的診斷 1.中國(guó)內(nèi)地總共發(fā)現(xiàn)482個(gè)SCAs家系，中國(guó)臺(tái)灣共發(fā)現(xiàn)251個(gè)SCAs家系，中國(guó)香港共發(fā)現(xiàn)13個(gè)SCAs家系。 2.中國(guó)內(nèi)地總共發(fā)現(xiàn)1133

6、個(gè)SCAs患者，臺(tái)灣地區(qū)總共發(fā)現(xiàn)601個(gè)SCAs患者，香港地區(qū)總共發(fā)現(xiàn)16個(gè)SCAs患者。 3.中國(guó)內(nèi)地總共發(fā)現(xiàn)288個(gè)SCAs散發(fā)患者，臺(tái)灣地區(qū)發(fā)現(xiàn)68名散發(fā)患者。 4.中國(guó)內(nèi)地總共發(fā)現(xiàn)45個(gè)SCAs癥狀前患者，臺(tái)灣地區(qū)共發(fā)現(xiàn)41名SCAs癥狀前患者患者。中國(guó)至今還未發(fā)現(xiàn)SCA6亞型的癥狀前患者。 五、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的治療 目前對(duì)遺傳性脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)治療無(wú)顯著進(jìn)展，新的藥物和A型肉毒毒素主要用以

7、改善脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的部分癥狀。 結(jié)論： 1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是一個(gè)世界范圍的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病，遍布全球6大洲39個(gè)國(guó)家地區(qū)。SCA3是世界上發(fā)生率最高的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)亞型。 2.中國(guó)內(nèi)地發(fā)現(xiàn)SCA1-3、SCA6-7、SCA12共6個(gè)亞型；中國(guó)香港發(fā)現(xiàn)SCA1、SCA3和SCA6共3個(gè)亞型：中國(guó)臺(tái)灣發(fā)現(xiàn)SCA1-3、SCA6-8、SCA17、SCA22共8個(gè)亞型。 3.中國(guó)內(nèi)地目前報(bào)道脊髓小

8、腦性共濟(jì)失調(diào)的家系482個(gè)、家系患者1133例、散發(fā)患者288例、癥狀前患者45例。 4.中國(guó)臺(tái)灣報(bào)道脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系251個(gè)、家系患者601例、散發(fā)患者68例、癥狀前患者患者41例。 第二部分：三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的臨床特點(diǎn)和影像學(xué)分析 目的： 觀察中國(guó)三峽庫(kù)區(qū)范圍內(nèi)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的臨床表現(xiàn)特征和進(jìn)行影像學(xué)分析。 對(duì)象和方法： 所有來(lái)自三峽庫(kù)區(qū)范圍患者就診于第三軍醫(yī)大

9、學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。33名來(lái)自6個(gè)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系的家系患者和9名散發(fā)患者。對(duì)患者進(jìn)行一般資料、臨床表現(xiàn)、頭顱MRI檢查、ICARS評(píng)分分析。10名行頭顱MRI檢查的正常人作為MRl分析的對(duì)照。 結(jié)果： 一、三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn) 1.三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系患者與散發(fā)患者的發(fā)病年齡、病程無(wú)顯著性區(qū)別。 2.言語(yǔ)不清和視力減退是部分散發(fā)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的首發(fā)癥狀。

10、 3.不區(qū)分亞型的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系患者的遺傳早現(xiàn)不顯著，但SCA3家系患者遺傳早現(xiàn)明顯。 4.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系患者眼球震顫和肌張力異常顯著高于散發(fā)患者。 二、三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)影像學(xué)分析 1.無(wú)論是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系患者或散發(fā)患者，小腦均出現(xiàn)不同程度的異常改變。散發(fā)患者橋腦、延髓異常改變比較明顯。 2.家系患者第四腦室擴(kuò)大較明顯，家系患者和散發(fā)患者小腦都出現(xiàn)萎縮，尤其以散發(fā)患者更

11、為嚴(yán)重。散發(fā)患者除小腦萎縮外，橋腦萎縮也比較明顯，而家系患者橋腦的萎縮程度不及散發(fā)患者。 三、三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)危險(xiǎn)因素分析 1.生活環(huán)境對(duì)三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患病有一定影響，以農(nóng)村人口居多。 2.三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者普遍受教育程度不高，以小學(xué)及以下為主。 3.三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者以漢族人口為主。 4.三峽庫(kù)區(qū)范圍內(nèi)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系患者交通不便、婚戀范圍狹窄

12、可能是第一代患者發(fā)病的原因之一，而隨著交通狀況的改善、婚戀范圍的擴(kuò)大，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系內(nèi)發(fā)病率逐代降低。 5.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系患者ICARS評(píng)分與病程呈正相關(guān)關(guān)系，而散發(fā)患者病程、所有患者的發(fā)病年齡與ICARS評(píng)分相關(guān)性不明顯。 結(jié)論： 1.三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的首發(fā)癥狀以行走不穩(wěn)為主，部分散發(fā)患者表現(xiàn)言語(yǔ)不清和視力減退。 2.三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者均出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，家系患

13、者的眼球震顫、肌張力異常發(fā)生率明顯高于散發(fā)患者。 3.三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者均出現(xiàn)不同程度的小腦萎縮，散發(fā)患者橋腦萎縮比較明顯。 4.三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系可能由于婚戀范圍擴(kuò)大、交通情況改善，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)發(fā)病率逐代降低。 5.三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系患者的病程與ICARS總評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系。 第三部分三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的基因診斷及產(chǎn)前診斷 目的： 在以重

14、慶為中心的三峽庫(kù)區(qū)范圍內(nèi)開展脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的基因診斷及產(chǎn)前診斷，建立三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者數(shù)據(jù)庫(kù)、基因庫(kù)，為進(jìn)一步研究三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)提供平臺(tái)。 對(duì)象和方法： 收集13名脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系患者、9名散發(fā)患者和30名家系內(nèi)成員的全血基因組DNA，收集20名孕婦的羊水脫落細(xì)胞基因組DNA，采用PCR擴(kuò)增的方法，建立SCA1-3，SCA6-7和SCA12的基因診斷和產(chǎn)前診斷的方法。 結(jié)果：

15、 1.所采用的PCR擴(kuò)增方法能夠進(jìn)行脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1-3，6-7和12的基因診斷。3％瓊脂糖凝膠電泳可用于初步判定患者的基因亞型。 2.三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)僅發(fā)現(xiàn)SCA3一個(gè)亞型，包括2個(gè)家系、20名家系患者和1名散發(fā)患者。 3.三峽庫(kù)區(qū)發(fā)現(xiàn)5名脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型癥狀前患者。 4.孕齡16-22周，B超定位下進(jìn)行羊水穿刺術(shù)提取羊水脫落細(xì)胞的基因組DNA，采用與全血基因組DNA相同的PCR擴(kuò)增方法

16、可以用于脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者或癥狀前患者的產(chǎn)前診斷。 結(jié)論： 1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的基因診斷可以采用3％瓊脂糖凝膠電泳初步判斷。 2.三峽庫(kù)區(qū)首次確診2個(gè)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型家系，其中有20名家系患者。 3.三峽庫(kù)區(qū)首次確診1名脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型散發(fā)患者。 4.三峽庫(kù)區(qū)首次確診5名脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型癥狀前患者。 5.建立羊水脫落細(xì)胞基因組DNA用于脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的產(chǎn)前診斷

17、方法。 全文結(jié)論： 一、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)發(fā)病遍布全球6大洲39個(gè)國(guó)家地區(qū)。SCA3是世界上最高發(fā)生率的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)亞型。中國(guó)內(nèi)地發(fā)現(xiàn)6個(gè)亞型；中國(guó)香港3個(gè)亞型；中國(guó)臺(tái)灣8個(gè)亞型。中國(guó)共報(bào)道脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的家系746個(gè)、家系患者1210例、散發(fā)患者356例、癥狀前患者86例。 二、三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的首發(fā)癥狀以行走不穩(wěn)為主，部分散發(fā)患者表現(xiàn)言語(yǔ)不清和視力減退。三峽庫(kù)區(qū)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者頭