圍生期高危因素對(duì)早產(chǎn)兒腦干聽(tīng)覺(jué)功能的影響.pdf

1、現(xiàn)代圍生醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展，產(chǎn)科和新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)提高的同時(shí)，早產(chǎn)兒存活率隨之顯著增加，但許多高危早產(chǎn)兒運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知及行為發(fā)育狀況不容樂(lè)觀，高危早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局令人擔(dān)憂，因此預(yù)防和盡早評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)缺陷成為臨床工作的重點(diǎn)。圍生期多種危險(xiǎn)因素可以影響早產(chǎn)兒腦發(fā)育，引起腦損傷，導(dǎo)致長(zhǎng)期嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，而且這些損傷通常顯著影響多個(gè)系統(tǒng)或功能，特別是影響腦干聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的功能及發(fā)育。
　　 晚期早產(chǎn)兒出生比率占全部早產(chǎn)兒的70％以上，人數(shù)

2、眾多。晚期早產(chǎn)兒雖然接近成熟，但發(fā)生各種圍生期疾病和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，甚至?xí)l(fā)生永久性腦損傷，如行為發(fā)育遲滯、心理成熟障礙、聽(tīng)力缺陷，并常易出現(xiàn)學(xué)齡期行為問(wèn)題伴智力落后。因此晚期早產(chǎn)兒是不容忽視的早產(chǎn)兒亞群。本課題組以往研究證實(shí)：無(wú)圍產(chǎn)期合并癥的晚期早產(chǎn)兒中樞腦干聽(tīng)覺(jué)功能與足月兒相近，基本正常。然而，入住重癥監(jiān)護(hù)病房的高危晚期早產(chǎn)兒通常合并各種圍生期疾病和并發(fā)癥，可能導(dǎo)致腦損傷和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥或神經(jīng)功能障礙，其腦干聽(tīng)覺(jué)功能是否

3、正常目前尚不清楚。
　　 支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)作為早產(chǎn)兒常見(jiàn)的肺部疾病，其導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。BPD存活兒神經(jīng)損傷和發(fā)育異常的發(fā)生率很高，已成為極早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育缺陷的危險(xiǎn)因素之一。本課題組既往研究發(fā)現(xiàn)：BPD患兒存在腦干聽(tīng)覺(jué)中樞功能障礙，在新生兒期及嬰幼兒期，BPD早產(chǎn)兒腦干聽(tīng)覺(jué)功能發(fā)育延遲。因此，進(jìn)一步研究并闡明BPD導(dǎo)致腦損傷以及功能恢

4、復(fù)的時(shí)間窗對(duì)于促進(jìn)BPD患兒臨床診療，避免神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥意義重大。
　　 壞死性小腸結(jié)腸炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的致死性胃腸道急癥。大量遠(yuǎn)期隨訪研究顯示NEC造成的影響遠(yuǎn)不止腸道損傷，更重要的是神經(jīng)系統(tǒng)損傷，這已經(jīng)引起眾多學(xué)者的關(guān)注。NEC極易合并與腦損傷相關(guān)的諸多危險(xiǎn)因素諸如：缺氧缺血、營(yíng)養(yǎng)不良及感染等，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。然而NEC對(duì)新生兒腦干聽(tīng)覺(jué)功能及發(fā)育的影響，目前尚

5、不清楚。如能較早了解NEC患兒發(fā)病階段腦功能的異常及損傷程度，必然有助于早期干預(yù)，改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。
　　 早產(chǎn)兒腦干聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)處于快速發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，對(duì)腦損傷相關(guān)的各種有害因素高度易感，從而導(dǎo)致腦干聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育障礙或功能異常。聽(tīng)覺(jué)異常將導(dǎo)致患兒語(yǔ)言發(fā)育障礙，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知能力甚至智力發(fā)育產(chǎn)生不良影響。因此，研究早產(chǎn)兒腦干聽(tīng)覺(jué)功能損傷的原因及機(jī)制有可能成為揭示未成熟腦損傷的一個(gè)重要的突破口。
　　 腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(Brain

6、stem Auditory Evoked Response，BAER)是一種客觀無(wú)創(chuàng)的電生理技術(shù)，可以床旁操作，反復(fù)檢測(cè)，并提供反映腦干聽(tīng)覺(jué)功能狀態(tài)和發(fā)育過(guò)程的客觀依據(jù)。BAER對(duì)刺激參數(shù)如刺激速率和強(qiáng)度的變化很敏感，且對(duì)腦和神經(jīng)的缺氧/缺血、炎癥等損傷特別是灰、白質(zhì)病變非常敏感，從而能夠反映終末器官和腦損傷的狀態(tài)，客觀評(píng)估腦和神經(jīng)系統(tǒng)功能的完整性。最大長(zhǎng)度序列(Maximum Length Sequence，MLS)是先進(jìn)的BAER技

7、術(shù)，它可以將聲音刺激的速率提高到1000/s以上或更高，從而比常規(guī)的BAER技術(shù)更易發(fā)現(xiàn)腦干聽(tīng)覺(jué)功能的異常，提高神經(jīng)系統(tǒng)異常的檢出率。
　　 本研究一方面關(guān)注于早產(chǎn)兒中比例較大的群體即晚期早產(chǎn)兒，研究合并多種圍生期疾病或者并發(fā)癥的高危晚期早產(chǎn)兒的聽(tīng)覺(jué)腦干功能的情況。另一方面，本研究關(guān)注于較小胎齡的早產(chǎn)兒，在對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析后發(fā)現(xiàn)BPD、NEC是腦干聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)損傷的獨(dú)立高危因素，由此進(jìn)一步分別對(duì)這兩部分患兒群體進(jìn)行前瞻性的病

8、例對(duì)照研究，探討B(tài)PD和NEC對(duì)較小胎齡早產(chǎn)兒腦干聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)功能和發(fā)育的影響。
　　 研究?jī)?nèi)容主要分為五部分。第一部分：應(yīng)用MLS-BAER技術(shù)檢測(cè)高危晚期早產(chǎn)兒在矯正胎齡足月時(shí)聽(tīng)覺(jué)腦干的功能異常，探討是否高危晚期早產(chǎn)兒存在腦干聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)損傷；第二部分：回顧性分析早產(chǎn)兒在矯正胎齡足月前外周聽(tīng)閾的變化特點(diǎn)，以及矯正胎齡足月時(shí)腦干聽(tīng)覺(jué)功能損傷的高危因素，評(píng)價(jià)BPD、NEC是否是早產(chǎn)兒腦干聽(tīng)覺(jué)功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；第三部分：隨訪檢測(cè)和分

9、析在矯正胎齡32周至足月的發(fā)育階段內(nèi)，BPD早產(chǎn)兒腦干聽(tīng)覺(jué)功能的異常及變化情況，研究BPD對(duì)早產(chǎn)兒在早產(chǎn)時(shí)期聽(tīng)覺(jué)腦干發(fā)育的影響；第四部分：應(yīng)用常規(guī)BAER和MLS-BAER技術(shù)研究NEC對(duì)早產(chǎn)兒矯正胎齡足月時(shí)聽(tīng)覺(jué)腦干功能的影響。
　　 第一部分高危晚期早產(chǎn)兒矯正胎齡足月時(shí)腦干聽(tīng)覺(jué)功能研究
　　 目的：檢測(cè)高危晚期早產(chǎn)兒在矯正胎齡足月時(shí)腦干聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)功能狀態(tài)，探討高危晚期早產(chǎn)兒聽(tīng)覺(jué)腦干系統(tǒng)損傷的電生理學(xué)變化。
　　

10、方法：納入合并各種圍生期疾病的高危晚期早產(chǎn)兒68例，無(wú)圍生期疾病的晚期早產(chǎn)兒對(duì)照35例和正常足月兒對(duì)照41例。在矯正胎齡足月時(shí)檢測(cè)MLS-BAER，刺激速率為91、227、455、910/s，刺激強(qiáng)度為閾上40 dB nHL。
　　 結(jié)果：1)與足月兒對(duì)照比較：高危晚期早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ波潛伏期及Ⅰ-Ⅲ波峰間期與正常足月兒無(wú)顯著差異；然而Ⅴ波潛伏期在較高刺激速率時(shí)較足月兒對(duì)照顯著延長(zhǎng)；Ⅰ-Ⅴ、Ⅲ-Ⅴ波峰間期在各個(gè)刺激速率均比正常足月

11、兒對(duì)照顯著延長(zhǎng)；Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值在較高刺激速率時(shí)較足月對(duì)照顯著增大。高危晚期早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波振幅稍小于足月兒對(duì)照，Ⅴ/Ⅰ、Ⅴ/Ⅲ振幅比值稍大于足月兒對(duì)照，但振幅及振幅比值在組間均無(wú)顯著差異。2)與低危晚期早產(chǎn)兒比較：高危晚期早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ波潛伏期和Ⅰ-Ⅲ波峰間期均與低危晚期早產(chǎn)兒相似，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)顯著差異。然而，在較高刺激速率下，高危晚期早產(chǎn)兒的Ⅴ波潛伏期，Ⅲ-Ⅴ和Ⅰ-Ⅴ波峰間期均顯著延長(zhǎng)，Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰問(wèn)期比值也顯著增大

12、。高危晚期早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅴ波振幅較低危晚期早產(chǎn)兒稍減低，除Ⅰ波潛伏期在455/s時(shí)和Ⅴ波潛伏期在227/s時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其余參數(shù)在組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Ⅲ波振幅、Ⅴ/Ⅰ和Ⅴ/Ⅲ振幅比值與低危晚期早產(chǎn)兒也無(wú)顯著性差異。
　　 結(jié)論：合并圍產(chǎn)期疾病的高危晚期早產(chǎn)兒存在腦干聽(tīng)覺(jué)功能損傷，而且主要存在于腦干聽(tīng)覺(jué)通路近中樞部分，外周部分影響不大。
　　 第二部分高危早產(chǎn)兒外周聽(tīng)閾及腦干聽(tīng)覺(jué)功能異常的高危因素分析
　　 目的

13、：早產(chǎn)兒是神經(jīng)損傷和發(fā)育缺陷的高危人群。通過(guò)分析高危早產(chǎn)兒外周聽(tīng)閾和MLS-BAER參數(shù)與各種圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素的關(guān)系，了解導(dǎo)致外周和中樞腦干聽(tīng)覺(jué)功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　 方法：回顧性分析367例早產(chǎn)兒在矯正胎齡足月前各發(fā)育階段(矯正胎齡32～42周)外周聽(tīng)閾的變化及特點(diǎn)，以及172例早產(chǎn)兒在矯正胎齡足月時(shí)(矯正胎齡37～42周)腦干聽(tīng)覺(jué)功能狀態(tài)。應(yīng)用多元線性回歸分析外周聽(tīng)閾及MLS-BAER參數(shù)與圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。

14、r>　　 結(jié)果：1)外周聽(tīng)閾：隨著生后發(fā)育和胎齡的增加，早產(chǎn)兒的外周聽(tīng)閾均值呈逐漸下降的趨勢(shì)。孕齡偏小、出生體重偏輕的早產(chǎn)兒外周聽(tīng)閾更高。早產(chǎn)兒外周聽(tīng)閾異常主要表現(xiàn)為輕中度異常，在發(fā)育早期有少數(shù)嚴(yán)重異常的患者，隨著胎齡增加，外周聽(tīng)閾異常比率逐漸減少。在矯正胎齡足月時(shí)，僅表現(xiàn)為輕度異常。各時(shí)期導(dǎo)致外周聽(tīng)閾異常的獨(dú)立高危因素分別為：矯正胎齡26～32周，胎膜早破；矯正胎齡32～34周，呼吸暫停；矯正胎齡34～36周，機(jī)械通氣日數(shù)；矯正胎齡

15、36～42周，高膽紅素血癥、1分鐘Apgar評(píng)分、機(jī)械通氣日數(shù)。2)MLS-BAER參數(shù)：矯正胎齡足月時(shí)，BPD、NEC與代表腦干聽(tīng)覺(jué)功能近中樞部分的參數(shù)(Ⅴ波潛伏期、Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期以及Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值)極顯著相關(guān)，而與代表近外周部分的參數(shù)(Ⅰ、Ⅲ波潛伏期和Ⅰ-Ⅲ波峰間期)不相關(guān)。BPD、NEC是腦干聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)神經(jīng)功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)論：胎膜早破、高膽紅素血癥、呼吸暫停、機(jī)械通氣、低Apgar評(píng)分為生

16、后發(fā)育早期外周聽(tīng)閾異常的高危因素。BPD、NEC是早產(chǎn)兒至矯正胎齡足月時(shí)中樞腦干聽(tīng)覺(jué)功能損傷的高危因素。
　　 第三部分支氣管發(fā)育不良患兒腦干聽(tīng)覺(jué)功能發(fā)育研究
　　 目的：隨訪研究新生兒期支氣管肺發(fā)育不良(BPD)對(duì)早產(chǎn)兒未成熟腦發(fā)育和功能的影響，闡明BPD患兒聽(tīng)覺(jué)腦干發(fā)育特點(diǎn)，了解BPD患兒腦干聽(tīng)覺(jué)功能的異常和誘發(fā)電位特征性的改變，以及發(fā)生腦干聽(tīng)覺(jué)功能損傷和恢復(fù)的時(shí)間窗。
　　 方法：對(duì)研究期間內(nèi)納入的早產(chǎn)兒每

17、兩周隨訪檢測(cè)MLS-BAER(矯正胎齡32、34、36、38、40周)，在矯正胎齡36周時(shí)明確BPD診斷，進(jìn)行分組。本研究共納入BPD患兒57例，低危早產(chǎn)兒對(duì)照47例和正常足月兒對(duì)照55例。
　　 結(jié)果：1)外周聽(tīng)閾：新生兒期，BPD患兒外周聽(tīng)閾多數(shù)在正常范圍，聽(tīng)閾異常多為輕度，僅少數(shù)表現(xiàn)為中度異常，無(wú)重度異?；純骸ｋS著生后發(fā)育和矯正胎齡的增加，BPD患兒外周聽(tīng)閾均值不斷下降，中重度異常的比率也逐漸減少，總的異常比率由32.5％

18、下降至17.2％，輕中度異常比率也分別呈下降趨勢(shì)。在矯正胎齡足月時(shí)，外周聽(tīng)閾異常全部表現(xiàn)為輕度，無(wú)中重度異?；純?。2)MLS-BAER參數(shù)：BPD患兒與低危早產(chǎn)兒對(duì)照相比，Ⅰ、Ⅲ波潛伏期及Ⅰ-Ⅲ波峰間期在各個(gè)胎齡階段雖有延長(zhǎng)，但組間均無(wú)顯著性差異。在矯正胎齡32周，BPD患兒的Ⅴ波潛伏期，Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期雖相對(duì)延長(zhǎng)，但組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在矯正胎齡34周，BPD患兒的Ⅴ波潛伏期，Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期延長(zhǎng)更明顯，在較高刺激速率下顯

19、示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在矯正胎齡36周，Ⅴ波、Ⅲ-Ⅴ波峰間期延長(zhǎng)比矯正胎齡34周時(shí)更顯著，在較低刺激速率即91/s時(shí)即表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并隨刺激速率增加，Ⅰ-Ⅴ波峰間期表現(xiàn)極顯著差異；在矯正胎齡38～40周，Ⅴ波潛伏期、Ⅲ-Ⅴ波峰間期延長(zhǎng)仍然明顯，但與矯正胎齡36周相比，Ⅰ-Ⅴ波峰間期在組間的差異顯著性程度降低。BPD患兒與足月兒相比，BPD患兒的Ⅰ、Ⅲ波潛伏期和Ⅰ-Ⅲ波峰間期均無(wú)顯著差異；而Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期在所有刺激速率下均顯著延長(zhǎng)，Ⅲ

20、-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值在較高刺激速率下較足月兒對(duì)照顯著增高。
　　 結(jié)論：BPD影響早產(chǎn)兒在新生兒期腦干聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育和功能成熟，早產(chǎn)合并BPD可以誘導(dǎo)或者加重腦損傷。在生后發(fā)育過(guò)程中，BPD主要影響腦干聽(tīng)覺(jué)通路近中樞部分的功能成熟及發(fā)育，而對(duì)外周部分影響不大。早產(chǎn)BPD患兒矯正胎齡足月前腦干聽(tīng)覺(jué)通路近中樞部更易受累，而且程度較為嚴(yán)重。矯正胎齡34周表現(xiàn)出顯著腦干聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)損傷；矯正胎齡36周損傷仍然繼續(xù)并且達(dá)到嚴(yán)重階段，至矯

21、正胎齡38周損傷仍然存在，但較前程度減輕：矯正胎齡40周腦干聽(tīng)覺(jué)功能已有一定程度恢復(fù)，但與同胎齡早產(chǎn)兒相比仍然有顯著性差異。BPD患兒腦干聽(tīng)覺(jué)損傷和恢復(fù)的時(shí)間窗可能為臨床診療和預(yù)后評(píng)估提供參考。
　　 第四部分壞死性小腸結(jié)腸炎對(duì)矯正胎齡足月的早產(chǎn)兒腦干聽(tīng)覺(jué)功能的影響
　　 目的：探討壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)對(duì)于新生兒腦干聽(tīng)覺(jué)功能的影響。
　　 方法：納入早產(chǎn)NEC患兒37例，低危早產(chǎn)兒對(duì)照47例和正常足月兒對(duì)照

22、38例。此外，8例近足月和足月NEC患兒也參與比較分析。所有新生兒均在矯正胎齡足月時(shí)進(jìn)行常規(guī)BAER和MLS-BAER檢測(cè)。
　　 結(jié)果：1)外周聽(tīng)閾：除1例NEC患兒輕度升高外，其余均在正常范圍。2)常規(guī)BAER：NEC早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ波潛伏期，Ⅰ-Ⅲ波峰間期在各個(gè)刺激速率下均與兩組對(duì)照無(wú)顯著差異：然而Ⅴ波潛伏期、Ⅲ-Ⅴ波峰間期在各個(gè)刺激速率下均較兩組對(duì)照顯著延長(zhǎng)，Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值顯著增大；Ⅰ-Ⅴ波峰間期在較高刺激速率下

23、較低危早產(chǎn)兒顯著延長(zhǎng)，在所有刺激速率下較足月兒對(duì)照顯著延長(zhǎng)。NEC早產(chǎn)兒的各波振幅和振幅比值與兩組對(duì)照基本無(wú)差異。3)MLS-BAER：在各個(gè)刺激速率下，NEC早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ波潛伏期，Ⅰ-Ⅲ波峰間期均與低危早產(chǎn)兒對(duì)照無(wú)顯著差異；然而Ⅴ波潛伏期在較高刺激速率下顯著延長(zhǎng)；Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期在各個(gè)刺激速率下均較早產(chǎn)兒對(duì)照顯著延長(zhǎng)；Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值在較高刺激速率下較早產(chǎn)兒對(duì)照顯著增大。NEC早產(chǎn)兒Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波振幅和振幅比值均與早產(chǎn)兒

24、對(duì)照無(wú)顯著差異(除277/s時(shí)Ⅴ波振幅外)。與足月兒對(duì)照相比，在各個(gè)刺激速率下，早產(chǎn)NEC患兒Ⅰ、Ⅲ波潛伏期，Ⅰ-Ⅲ波峰間期與對(duì)照無(wú)顯著差異；Ⅴ波潛伏期、Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期在各個(gè)刺激速率下均比足月對(duì)照顯著延長(zhǎng)，而且Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值顯著增大。NEC早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波振幅和振幅比值均與足月兒對(duì)照無(wú)顯著差異。4)足月NEC患兒與正常足月兒相比，BAER及MLS-BAER各波潛伏期、波峰間期、峰間期比值、振幅及其振幅比值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)

25、差異。與常規(guī)BAER相比，MLS-BAER波形更易辨認(rèn)，組間差異顯著性更強(qiáng)，更易于發(fā)現(xiàn)輕微腦損傷。刺激速率為455/s的波形穩(wěn)定，組間差異顯著，應(yīng)用該刺激頻率進(jìn)行檢測(cè)所用的時(shí)間較傳統(tǒng)BAER明顯縮短，更適用于診斷早產(chǎn)兒聽(tīng)覺(jué)腦干損傷。
　　 結(jié)論：與低危早產(chǎn)兒和正常足月兒相比，早產(chǎn)NEC患兒表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)延遲，代表腦干聽(tīng)覺(jué)通路近中樞部分的參數(shù)均顯著異常，存在嚴(yán)重中樞腦干聽(tīng)覺(jué)功能損傷。而足月NEC患兒與正常足月對(duì)照相比各波參數(shù)無(wú)明顯