GPI錨定蛋白合成抑制劑的合成及其抗真菌活性研究.pdf

1、真菌是讓醫(yī)院獲得性感染變得越來越難控制的主要原因。像癌癥、器官移植、自身免疫紊亂以及艾滋病患者這些嚴(yán)重免疫功能不全的人使這一令人不安的趨勢越來越明顯。大部分與真菌有關(guān)的發(fā)病率和死亡率是由白念珠菌和煙曲霉菌引起的，對于免疫功能不全的病人來說，真菌感染治療起來又貴又非常難根除。念珠菌屬是導(dǎo)致醫(yī)院獲得性血液感染的第四大病因，并且有40％的致死率，而煙曲霉感染的患者的死亡率高達(dá)80％。
　　 在抗真菌藥物中，用于深部真菌感染的有多烯類的

2、兩性霉素B，唑類的氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑。這些大部分具有相同的作用機(jī)制的藥物已上市，目前唑類藥物面臨的問題就是真菌對其耐藥。近幾年，以1，3-β-萄聚糖合成酶抑制劑為靶點(diǎn)的新作用機(jī)制的藥物如卡泊芬凈和米康芬凈等得到了發(fā)展。但是這些藥物只能用于注射，所以不是很實(shí)用。因此，對于深部真菌感染病亟需要研發(fā)一種新作用機(jī)制，并且更有效和更安全的藥物。
　　 將抑制GPI錨定蛋白的生物合成這一過程做為潛在的藥物靶點(diǎn)首先是由Tsukahar

3、a等提出的。糖基磷脂酰肌醇(GPIs)是一種將真核細(xì)胞表面蛋白連接到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的糖脂，真菌也含有這些糖脂。真菌被認(rèn)為是利用其細(xì)胞壁葡聚糖錨定甘露糖蛋白來結(jié)合和開始侵襲組織的。GPI錨定蛋白對于細(xì)胞壁的生物合成和維護(hù)非常重要。由于GPI錨定蛋白是真菌類微生物細(xì)胞壁的主要部分，以此為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物很有可能對人體細(xì)胞沒有副作用。
　　 雖然Tsukahara等合成的抑制GPI錨定蛋白的生物合成的化合物活性較高，但是對這類化合物的構(gòu)效關(guān)

4、系并沒有明確報(bào)道。因此我們決定以活性化合物10b為先導(dǎo)，通過電子等排原理對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)合成三類共45個化合物。在保留10b氨基吡啶片斷的基礎(chǔ)上，通過改變其右側(cè)鏈部分來研究構(gòu)效關(guān)系。C類化合物中，右側(cè)鏈中A環(huán)為噻吩環(huán);D類化合物中，A環(huán)為呋喃環(huán);E類化合物中，A環(huán)為苯環(huán)。本文詳細(xì)分析討論目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系?？偟目磥?，C類化合物總體活性優(yōu)于其它兩類，其中8d、8f、41a、41d和41e活性最佳，并且有三個化合物與10b和E121