新型神經(jīng)保護劑N-stearoyltyrosine的臨床前藥代動力學研究.pdf

1、缺血性腦損傷是嚴重危害人類健康的中樞神經(jīng)疾病，具有發(fā)病率、死亡率和致殘率高的特點，且至今仍缺少有效的治療手段。N-花生四烯酰乙醇胺（AEA）是第一種被發(fā)現(xiàn)的大麻素受體的內源性配基，具有干預多種神經(jīng)病變發(fā)展進程的作用。N-硬脂酰酪氨酸（N-stearoyltyrosine，NsTyr）是從一系列AEA類似物中經(jīng)過藥理活性篩選得到的新型神經(jīng)保護化合物。體內外實驗證明NsTyr能夠對抗缺氧缺糖、慢性低灌注、急性全腦缺血再灌注等造成的缺血性神經(jīng)

2、損傷，具有良好的應用前景。目前，NsTyr正處于臨床前研究階段。
　　本文首次建立了生物樣品中NsTyr含量的HPLC-ED檢測方法，并對其進行了方法學驗證。該方法被應用于測定給藥后不同時刻的SD大鼠血液、組織、排泄物樣品中的NsTyr含量。本文利用體外代謝模型對NsTyr的肝微粒體代謝穩(wěn)定性以及細胞色素P450酶系抑制情況進行研究，了解其代謝轉化規(guī)律。此外，采用KM小鼠對NsTyr的急性毒性進行研究，通過行為學觀察、體重及臟器系

3、數(shù)分析以考察其安全性。
　　研究結果顯示，本文所建立的生物樣品中NsTyr含量HPLC-ED分析方法前處理簡便、專屬性強、靈敏度高，且運行維護成本低。方法學驗證其各項方法學指標（專屬性、精密度、回收率、基質效應、穩(wěn)定性等）均符合臨床前藥代動力學生物樣品中NsTyr定量分析的要求。SD大鼠單次口服NsTyr-2K后吸收速度快，血中藥物濃度維持時間相對較短，需要結合靶點藥物濃度變化情況優(yōu)化給藥頻率。NsTyr在大鼠體內能夠廣泛分布于各

4、個組織器官，與心臟、肺臟和脂肪的親和力相對較強，并且能夠透過血腦屏障作用于腦組織。NsTyr在人和大鼠肝微粒體中的穩(wěn)定性有較大差異，半衰期分別為123.2 min和2.1 min，酪氨酸為可能的代謝產(chǎn)物之一。NsTyr對細胞色素P450酶系中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4酶系均沒有明顯抑制作用（IC50>12.5 mol/L）?？诜﨨sTyr的原型排泄率極低，超過99％的NsTyr在大鼠體內發(fā)生