肝移植受者霉酚酸藥代動力學臨床研究.pdf

1、第一部分 肝移植后早期MPA藥代動力學監(jiān)測預(yù)測MMF副作用. 霉酚酸酯（MMF）是實體器官移植后預(yù)防排斥反應(yīng)的一種重要免疫抑制劑。然而MMF會產(chǎn)生一些嚴重的毒、副作用，包括造血系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)。本研究旨在探討中國肝移植受者移植后早期霉酚酸（MPA）藥代動力學和MMF毒、副反應(yīng)的關(guān)系。 前瞻性研究63例成人肝移植受者，移植后每天兩次口服1.0 g MMF，同時服用FK506和激素。術(shù)后7至14天分別在晨服MMF前和服用M

2、MF后0.5 h、1.0 h、1.5 h、2.0 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h抽取外周靜脈血，用HPLC測定MPA的藥代動力學參數(shù)。監(jiān)測移植術(shù)后3個月內(nèi)急性排斥反應(yīng)和MMF相關(guān)毒、副作用。 2例（3.2 ％）出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)；42例（66.7 ％）出現(xiàn)了共計52次的MMF相關(guān)副反應(yīng)，包括粒細胞減少、腹瀉和嚴重感染。有副作用組受者的MPA C0h、Cmax和AUC0-12h 顯著高于無副作用組（P<0.05）。通

3、過受試者工作特征（ROC）曲線分析，出現(xiàn)副反應(yīng)的MPA藥代動力學參數(shù)閾值為：C0h 2 mg/L（敏感性 52.4 ％；特異性 90.5 ％）、Cmax 10 mg/L（敏感性 45.2 ％；特異性 85.7 ％）和 AUC0-12h 40 mg.h/L（敏感性 71.4 ％；特異性 61.9 ％）。C0h、Cmax對粒細胞減少的預(yù)測尤其敏感（P<0.05）。 本研究結(jié)果顯示肝移植術(shù)后早期MPA藥代動力學參數(shù)和MMF毒、副作

4、用特別是粒細胞減少有密切關(guān)系。MPA C0h、AUC0-12h 能夠預(yù)測粒細胞減少的發(fā)生?？梢詫邮躆MF治療的肝移植受者作常規(guī)MPA濃度監(jiān)測。 第二部分 肝移植受者UGT2B7基因多態(tài)性對MPA及其代謝產(chǎn)物藥代動力學的影響。 在實體器官移植中，抗排斥反應(yīng)的免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF）口服后轉(zhuǎn)化成具有活性的霉酚酸（MPA）。MPA的藥代動力學個體差異很大。UGT2B7在酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）的代謝中起主要作用。

5、本研究的目的在于探討肝移植受體UGT2B7基因多態(tài)性MPA及其代謝產(chǎn)物藥代動力學的影響。 本研究共納入49例肝移植受者，采用MMF、他克莫司（FK506）和激素的三聯(lián)免疫抑制方案。術(shù)后早期在口服MMF前和口服后0.5 h、1.0 h、1.5 h、2.0 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h抽取外周靜脈血，HPLC方法測定霉酚酸（MPA）及其代謝產(chǎn)物葡糖苷酸（MPAG）和AcMPAG的濃度。通過PCR-RFLP對移植受者