海洋天然產(chǎn)物（-）-Renieramycin G立體異構(gòu)體的全合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、本論文以L-/D-酪氨酸分子為手性原料，通過對其苯環(huán)官能團(tuán)化修飾后分別構(gòu)建手性四氫異喹啉片段和氨基酸片段，然后通過手性片段的組合，合成(-)-renieramycin G的立體異構(gòu)體，結(jié)合(-)-renieramycin G立體異構(gòu)體的抗腫瘤活性結(jié)果，總結(jié)立體因素對(-)-renieramycin G抗腫瘤作用的影響，為進(jìn)一步的作用機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)。
　　主要內(nèi)容如下:
　　（一）、手性原料L-/D-酪氨酸高度功能化后，分別

2、構(gòu)建出兩對手性四氫異喹啉片段對映體和一對氨基酸片段對映體。其中兩對手性四氫異喹啉片段對映體的絕對構(gòu)型通過NOESY、CD譜等手段進(jìn)行了確證。在此基礎(chǔ)上，1，3-cis四氫異喹啉片段對映體與氨基酸片段對映體通過組合構(gòu)建出1，3-cis的三個(gè)(-)-renieramycin G立體異構(gòu)體((+)-renieramycin G、11，13-epi-(+)-renieramycin G和11，13-epi-(-)-renieramycin G)

3、，整條路線共22步，總產(chǎn)率在1～2％。細(xì)胞毒活性測試結(jié)果顯示:(+)-renieramycin G的抗腫瘤活性與天然產(chǎn)物(-)-renieramycin G相當(dāng)，且比另外兩個(gè)異構(gòu)體高一個(gè)數(shù)量級。結(jié)合立體異構(gòu)體的拓?fù)錁?gòu)型，我們發(fā)現(xiàn)分子保持L型的拓?fù)錁?gòu)型是影響renieramycin G立體異構(gòu)體抗腫瘤作用的一個(gè)重要因素。
　?。ǘ?、設(shè)計(jì)了三條路線對1，3-trans五并環(huán)骨架的構(gòu)建進(jìn)行探索，為1，3-trans的四個(gè)(-)-ren

4、ieramycin G立體異構(gòu)體的合成打下了基礎(chǔ)。
　　1.參考文獻(xiàn)方法，首先嘗試了以1，3-cis四氫異喹啉片段與N甲基取代的氨基酸片段通過?；s合構(gòu)建3-epi五并環(huán)骨架，當(dāng)利用分子內(nèi)Pictet-Spengler反應(yīng)構(gòu)建五并環(huán)骨架時(shí)，只得到了形成烯烴的副產(chǎn)物，未得到目標(biāo)產(chǎn)物。
　　2.探索了以1，3-trans四氫異喹啉與N未甲基取代的氨基酸片段通過?；s合構(gòu)建1-epi五并環(huán)骨架。盡管在模型反應(yīng)中，1，3-cis四氫

5、異喹啉與N未甲基取代的氨基酸片段酰化縮合構(gòu)建五并環(huán)骨架時(shí)，分子內(nèi)的Pictet-Spengler反應(yīng)取得了很好的合環(huán)效果，但是由于1，3-trans四氫異喹啉空間位阻的影響導(dǎo)致其與N未甲基取代的氨基酸片段酰化縮合受阻。
　　3.以苯環(huán)高度功能化的酪氨酸衍生物為原料構(gòu)建1，3-trans四氫異喹啉，通過分子間的Pictet-Spengler反應(yīng)與氨基酸片段構(gòu)建1，3'-雙四氫異喹啉中間體，然后通過分子內(nèi)酰胺環(huán)的形成構(gòu)建1-epi五并