天然產(chǎn)物蓽拔酰胺的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、合成和抗腫瘤活性評(píng)價(jià).pdf

1、蓽拔酰胺是具有多種藥理活性的天然生物堿，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性的細(xì)胞毒作用，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)影響。目前對(duì)蓽拔酰胺的研究相對(duì)較少，存在的溶解性低、作用機(jī)制未完全闡明等仍未解決，使得有必要對(duì)蓽拔酰胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化、構(gòu)效關(guān)系探討和作用機(jī)制研究。
　　根據(jù)Michael受體理論，保留關(guān)鍵的蓽拔酰胺Michael共軛加成結(jié)合位點(diǎn)，利用骨架遷越、電子等排等原理，我們分別對(duì)蓽拔酰胺的C2位、C7位以及苯環(huán)進(jìn)行修飾，合成了49個(gè)全新蓽拔酰胺衍生物。并進(jìn)行

2、了體外、體內(nèi)抗腫瘤活性研究。發(fā)現(xiàn)蓽拔酰胺苯環(huán)上的三個(gè)甲氧基不是必需基團(tuán);蓽拔酰胺C2位存在吸電基團(tuán)鹵素時(shí)，蓽拔酰胺衍生物的體外抗腫瘤活性優(yōu)于蓽拔酰胺;而當(dāng)C2位為供電基團(tuán)嗎啡啉時(shí)，蓽拔酰胺衍生物的體外抗腫瘤活性基本消失。所有活性化合物對(duì)人肺正常細(xì)胞株MRC-5和人胚胎肺正常細(xì)胞WI38都具有一定的選擇性。
　　我們選擇體外抗腫瘤活性優(yōu)異的化合物PL-4和PL-23進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤活性研究。結(jié)果表明兩個(gè)化合物均表現(xiàn)出優(yōu)秀的體內(nèi)抗腫瘤活

3、性，其體內(nèi)抑瘤率分別為48.58％和54.62％，優(yōu)于蓽拔酰胺。其中化合物PL-4的活性略低于陽(yáng)性對(duì)照藥DOX，化合物PL-23的活性則優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥DOX。并且，兩個(gè)化合物均未出現(xiàn)裸鼠體重下降現(xiàn)象，顯示出低毒的特點(diǎn)。
　　此外，我們還借鑒高喜樹(shù)堿的設(shè)計(jì)理念和蓽拔酰胺構(gòu)效關(guān)系的研究結(jié)果，設(shè)計(jì)合成出31個(gè)七元內(nèi)酰胺環(huán)蓽拔酰胺衍生物。發(fā)現(xiàn)在七元環(huán)蓽拔酰胺的C2位引入鹵素或用吲哚環(huán)替代蓽拔酰胺苯環(huán)和C7=C8骨架結(jié)構(gòu)，均能增強(qiáng)化合物的抗

4、腫瘤活性。其中化合物PL-51具有出色的體外抗腫瘤活性，對(duì)人移植成骨肉瘤Saos-2裸鼠的抑瘤率達(dá)到46.93％，并且毒性較低。在化合物PL-51的結(jié)構(gòu)中引入含氮雜環(huán)設(shè)計(jì)出水溶性衍生物，大部分化合物具有優(yōu)秀的體外抗腫瘤活性，并且化合物PL-78在體內(nèi)抗腫瘤活性測(cè)試中表現(xiàn)出一定的腫瘤生長(zhǎng)抑制活性。
　　作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，蓽拔酰胺和高活性蓽拔酰胺衍生物均表現(xiàn)出多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，且靶點(diǎn)不盡相同。蓽拔酰胺不僅能提升腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平，還