一種活性海洋天然產物的合成、衍生化及生物活性研究.pdf

1、天然產物以其豐富的結構多樣性和新穎性，為藥物研究提供了重要的模板結構。然而，天然產物資源量非常有限，影響了模板分子后續(xù)研究工作的開展。半合成化學成為解決天然產物量化，進而開展廣譜活性篩選，深入發(fā)掘模板分子生物活性的重要途徑之一；其次，基于天然產物模板分子的反應性，運用多樣性導向合成策略，合成具有結構多樣性和新穎性的類天然產物，進而發(fā)現新的活性分子，是當前天然產物合成化學的一個重要探索方向。
　　本研究組從采自中國南海的高領類尖柳珊

2、瑚Muriceides collaris中分離得到一種新天然產物7-異丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮，活性測試結果表明該化合物具有強的抗菌活性和中等強度抗腫瘤活性。但由于其天然含量極為有限，嚴重限制了深入的廣譜活性篩選以及進一步的藥物開發(fā)研究工作。同時，薁類衍生物普遍表現出良好的生物活性。因此，本論文基于7-異丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的定向合成及其類似物的多樣性導向合成，開展了以下研究工作：1)采用廉價易得的愈創(chuàng)木薁為

3、原料，以簡潔高效、環(huán)境友好的一步反應法，通過單因素逐因子實驗首次完成了目標物7-異丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的制備工藝優(yōu)化；2)設計研究了愈創(chuàng)木薁與溴素在三種不同條件下的反應，合成了系列愈創(chuàng)木薁類衍生物，并對其體外抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、群體感應抑制等生物活性進行了評價。
　　本論文分為以下四個部分：
　　第一章，概述了藥物研究方法的發(fā)展趨勢，介紹了目標物定向與多樣性導向合成的發(fā)展及其在藥物合成中的應用。

4、>　　第二章，介紹了薁類化學的研究進展，綜述了愈創(chuàng)木薁的化學反應及生物活性研究。
　　第三章，通過單因素逐因子實驗，完成了目標物7-異丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的制備工藝優(yōu)化。最終確定的優(yōu)化條件為：濃度為0.025mmol/ml的愈創(chuàng)木薁溶解在80％四氫呋喃水溶液中，4倍量乙酸作催化劑，-5oC條件下與4倍量的溴(滴加速度0.1ml/min)反應3h，目標物的收率為23.72%，比文獻報道值(8%)高2倍。
　　第

5、四章，采用多樣性合成策略，設計合成了12個骨架各異的愈創(chuàng)木薁類衍生物，包括單體、二聚體及三聚體。綜合運用TLC、HPLC等分析分離手段，結合多種波譜學技術(NMR、MS、IR、UV)鑒定了它們的化學結構，其中7個新化合物，4個為新骨架化合物。對獲得的系列薁類衍生物進行了體外抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、群體感應抑制等生物活性評價。結果顯示化合物GA、2b、2d、2e、3a、3b對流感病毒H1N1具有強抑制活性；單體化合物1a-c及二聚體2

6、d、2e對 HeLa(人宮頸癌細胞株)、HL-60(人早幼粒白血病細胞株)、K562(人慢性髓原白血病細胞株)三種細胞株具有中等強度的細胞毒活性；化合物1a、1c、2d在50μg/ml水平對銅綠假單胞菌群體感應系統(tǒng)存在一定的抑制作用。
　　綜上所述，本論文首次完成了目標物7-異丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的制備工藝優(yōu)化，為后續(xù)廣譜活性篩選奠定了物質基礎；采用多樣性合成策略，設計合成了系列愈創(chuàng)木薁類衍生物，為生物活性篩選奠定