阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療混合性高脂血癥大鼠的療效及安全性研究.pdf

1、目的：初步探討阿托伐他汀與非諾貝特或吉非羅齊聯(lián)合應(yīng)用治療混合性高脂血癥大鼠的較佳給藥劑量及方法，在達到良好治療效果的同時最大限度的避免肝、腎功能損害以及肌病、橫紋肌溶解的產(chǎn)生，從而為臨床工作中治療混合性高脂血癥，使血脂水平充分達標(biāo)，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展，進一步穩(wěn)定斑快，控制炎癥反應(yīng)，提供一定的實驗基礎(chǔ)和依據(jù)。 方法：將84只Wistar大鼠按體重隨機分為7組，分別為N組、C組、A組、AJ組、AF組、CAF組及CAFH組，

2、共喂養(yǎng)8周，除N組喂飼普通飼料外，其余各組喂飼高脂飼料，于第4周末，喂飼高脂飼料各組血脂升高并確認(rèn)形成混合性高脂血癥后，給予不同的藥物干預(yù)措施。N組：正常對照組，單純普通飼料喂養(yǎng)；C組：高脂對照組，單純高脂飼料喂養(yǎng)；A組：高脂飼料喂養(yǎng)，4周后，晚間胃管給予阿托伐他汀1.8 mg/kg；AJ組，高脂飼料喂養(yǎng)，4周后，清晨胃管給予吉非羅齊54mg/kg，晚間給予阿托伐他汀0.9mg/kg； AF組：高脂飼料喂養(yǎng)，4周后，清晨胃管給予非諾貝特

3、18mg/kg，晚間胃管給與阿托伐他汀0.9mg/kg；CAF組，高脂飼料喂養(yǎng)，4周后，清晨胃管同時給與阿托伐他汀0.9mg/kg+非諾貝特9mg/kg； CAFH組：高脂飼料喂養(yǎng)，4周后，清晨胃管同時給予阿托伐他汀0.9mg/kg+非諾貝特18mg/kg，實驗過程共8周，造模4周，用藥4周。分別于第4周末、6周末及8周末清晨禁食水12小時后，眶后靜脈叢采血，分離血清，分別檢測TC、HDL-C、LDL-C、TG、LP(a)、ALT、AS

4、T、Cre、BUN、電解質(zhì)、Mb、hs-CRP，并于第8周末處死大鼠后，取出肝臟，稱重，計算肝指數(shù)，并制作HE染色病理切片觀察肝臟脂肪變性程度及炎癥評分。 結(jié)果： 1．血脂水平變化比較：①4周末時，高脂飲食各組TC、LDL-C、HDL-C、LP(a)及TG水平均較N組顯著升高(P＜0.01)．②8周末時，TC水平比較：A組、AJ組、AF組、CAF組及CAFH組均較C組明顯降低(P＜0.01)，但CAF組與A組、AJ組、A

5、F組及CAFH組比較療效差，而A組、AJ組、AF組及CAFH組之間在降低TC水平上未產(chǎn)生差異；LDL-C水平比較：A組、AJ組、AF組、CAF組及CAFH組均較C組明顯降低(P＜0.01)，而其中AJ組、AF組及CAFH組均較A組和CAF組降低LDL-C明顯，且CAF組在降低LDL-C上又弱于A組；HDL-C水平比較：各聯(lián)合用藥組即AJ組，AF組、CAF組及CAFH組均較A組可以更加顯著的升高HDL-C水平(P＜0.05)，其中小劑量聯(lián)

6、合組即CAF組效果稍差(P＜0.05)；TG水平比較：各用藥組均較C組明顯降低(P＜0.01)，其中AJ組、AF組及CAFH組優(yōu)于A組和CAF組，而A組和CAF組在降低TG水平上無統(tǒng)計學(xué)差異；Lp(a)水平比較：各用藥組均較C組明顯降低(P＜0.01)，其中小劑量聯(lián)合組即CAF組要弱于A組、AJ組、AF組及CAFH組，而其中A組、AJ組、AF組及CAFH組之間在降低Lp(a)水平上無統(tǒng)計學(xué)差異。 2．體重水平變化比較：4周末時，

7、高脂飼料喂養(yǎng)各組體重較N組明顯增加(P＜0.01)；6周末及8周末時，各用藥組較C組體重均顯著降低(P＜0.05)，而各用藥組之間未產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)差異。 3．hs-CRP水平變化比較：4周末時，喂飼高脂飼料各組hs-CRP水平較N組明顯升高(P＜0.01)；6周末時，各用藥組hs-CRP水平較C組均顯著降低(P＜0.01)，其中小劑量聯(lián)合組即CAF組療效稍差；8周末時，各用藥組hs-CRP水平較C組仍有顯著降低(P＜0.01)，其中

8、AF組、AJ組及CAFH組相對于A組和CAF組能夠更好的控制hs-CRP水平。 4．電解質(zhì)水平變化比較：4周末，各組之間Na+、CL-及K+水平均無顯著性差異，6周末及8周末，而CAFH組K+水平較其它各組升高(P＜0.05)。 5．Cre及BUN水平變化比較：4周末，喂飼高脂飼料各組的Cre及BUN水平均較N組明顯升高(P＜0.01)；8周末時，各用藥組的Cre及BUN水平較C組均明顯降低(P＜0.01)，各用藥組之間

9、的Cre及BUN水平無顯著性差異(P＞0.05)。 6．ALT及AST水平變化比較：4周末時，喂飼高脂飼料各組的ALT及AST水平較N組均明顯升高(P＞0.01)；8周末時，各用藥組的ALT及AST水平均較C組明顯降低(P＜0.01)，但小劑量聯(lián)合組即CAF組的ALT水平要高于A組(P＜0.05)，CAFH組的ALT及AST水平均高于A組、AF組、AJ組及CAF組(P＜0.05)． 7．Mb水平變化比較：4周末時，各組之

10、間的Mb水平無顯著性差異(P＞0.05)；6周末及8周時，CAFH組Mb水平較其它各組升高(P＜0.05)。 8．CK水平變化比較：①4周末時，各組之間CK水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)②6周末時，A組、AF組、AJ組、CAF組及CAFH組的CK水平較C組明顯升高(P＜0.05)，而CAF組及CAFH組的CK水平又較A組、AF組及AJ組要高(P＜0.05)，其中又以CAFH組的CK水平升高的最為明顯。③8周末時，A組、AF組、

11、AJ組、CAF組及CAFH組的CK水平較C組仍明顯升高(P＜0.05)，其中AJ組、CAF組和CAFH組升高的較為明顯，尤其CAFH組的CK水平最高。 9．肝指數(shù)變化比較：A組、AF組、AJ組、CAF組及CAFH組的肝指數(shù)均較C組降低(P＜0.05)，但其中小劑量聯(lián)合組即CAF組的肝指數(shù)較A組、AF組、AJ組及CAFH組有所升高(P＜0.05)。 10.脂肪變性程度比較：C組大鼠脂肪變程度最重，幾乎達100％，A組，AF

12、組、AJ組、CAF組及CAFH組較C組明顯減輕，其中又以AJ組、AF組及CAFH組脂肪變性程度最輕，A組和CAF組稍差。 11．炎癥評分變化比較：A組、AF組、AJ組、CAF組及CAFH組的炎癥評分較C組明顯降低(P＜0.01)，其中又以AF組和CAFH組在控制肝臟的炎癥活動度上效果最好，優(yōu)于A組、AJ組和CAF組。 結(jié)論： 1．阿托伐他汀0.9mg/kg與微粒化非諾貝特18mg/kg或吉非羅齊54mg/kg聯(lián)合

13、可增強全面調(diào)節(jié)TC、LDL-C、HDL-C、TG的水平，并可更有效的抑制hs-CRP的產(chǎn)生。 2．阿托伐他汀0.9mg/kg聯(lián)合微?；侵Z貝特18mg/kg與阿托伐他汀0.9mg/kg聯(lián)合吉非羅齊54mg/kg調(diào)脂療效相當(dāng)。 3．阿托伐他汀0.9mg/kg與微?；侵Z貝特18mg/kg或吉非羅齊54mg/kg聯(lián)合可保護高脂血癥對肝功能造成的損害，但同一時間給藥也會造成藥物損傷性肝酶升高，而且隨著藥物劑量的增大，肝酶升高的

14、水平也越大，早晚分開給藥較同時給藥可明顯減輕肝酶上升水平，相對比較安全。 4．阿托伐他汀0.9mg/kg與微粒化非諾貝特9mg/kg、18mg/kg或吉非羅齊54mg/kg聯(lián)合可以保護高脂血癥對腎功能的損害，各給藥組雖使用的藥物種類、劑量及給藥時間不同，但對腎功能的影響未產(chǎn)生明顯差異。 5．阿托伐他汀0.9mg/kg與微粒化非諾貝特18mg/kg早晚分開給藥對CK水平的影響相對較小，相對更加安全，優(yōu)于聯(lián)合吉非羅齊，而且C