盧帕他定通過調節(jié)機體免疫反應逆轉肺纖維化.pdf

1、肺纖維化是一種慢性炎性肺疾病,其最主要組織病理學特征為間質性肺炎。肺纖維化的患病率隨著年齡增長逐漸增加,其確診五年后的生存率不到30％,且臨床并無十分有效的治療策略,目前使用的抗纖維化藥物效果也差強人意。因此發(fā)現新型的抗肺纖維化藥物迫在眉睫。在肺纖維化的發(fā)病過程中,機體免疫起著重要的調節(jié)作用。在重度肺纖維化期,肺部組織是以Th2型免疫反應為主的抑制性免疫微環(huán)境,伴有低度的Th1型刺激性免疫反應。此時的治療策略應為打破這用Th2型免疫反應

2、外加Treg參與介導的免疫抑制,同時保留部分Th1型免疫反應進行組織修復和免疫刺激。這也是為什么臨床使用抗炎藥物對抗纖維化效果不明顯的原因。機體的過敏同樣是由免疫反應和過敏細胞參與介導發(fā)生的,Th2型免疫反應此時也介導了過敏的產生,而Th1型免疫則不能引起過敏癥狀,起到一種保護作用。肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞活化都能介導免疫抑制或Th2型免疫反應,同時也與肺纖維化有著種種聯系。因此我們認為應用一種安全有效的抗過敏藥物能夠逆轉肺

3、纖維化時的抑制性免疫微環(huán)境并達到抗纖維化效果。本文首先在綜述中介紹了肺纖維化這種疾病的基本概況、發(fā)病機理、臨床診斷原則、臨床處置原則和目前用作抗纖維化治療的藥物以及正在進行臨床試驗的抗纖維化藥物。還系統介紹了過敏性疾病與纖維化的聯系,包括過敏性哮喘與纖維化,嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞與纖維化的關系。實驗選擇的候選藥物盧帕他定是2003年上市的第二代組胺H1受體抑制劑,并具有PAF受體抑制作用,其被證明可以抑制肥大細胞、嗜酸性粒

4、細胞、嗜堿性粒細胞脫顆粒,同時具有良好的抗炎作用。實驗采用了博萊霉素所致小鼠肺纖維化模型和SiO2所致大鼠矽肺模型對盧帕他定的抗纖維化作用進行評價,并使用吡菲尼酮作為對照藥物。此外我們還比較了盧帕他定與H1受體抑制劑氯雷他定和PAF受體抑制劑CV-3988的抗纖維化作用。實驗結果顯示,盧帕他定能提高博萊霉素所致肺纖維化小鼠生存率,降低肺部膠原沉積,減少上皮間充質轉化的發(fā)生,逆轉肺纖維化。同時證明其能有效控制肺部炎癥,抑制炎性細胞和多種炎