特發(fā)性肺纖維化201311

1、內 容,概述特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）病因和發(fā)病機制診斷治療預后評價,概述,IPF一種局限于肺部的慢性、進行性、纖維化性間質 性肺炎，組織學和胸部HRCT特征性表現(xiàn)為 UIP，病因尚不明確，好發(fā)于老年人 —進展性、致命性疾病，其生存率較低美國，患病率：14~42.7/10萬人口 年發(fā)病率6.8~16.3/10萬人口我國

2、，不詳 但臨床發(fā)現(xiàn)IPF病例呈明顯增多趨勢,概述,IPF的特征性病理類型是UIP —病變呈斑片狀分布，主要累及胸膜下外周肺腺泡或小葉 —鏡下表現(xiàn)為灶性間質性炎癥、纖維化、蜂窩狀改變病因不明、發(fā)病機制不詳 確定診斷受限、缺乏有效藥物 平均生存期2~5年,一、病因方面的研究進展,病因尚不十分清楚危險因素： 吸煙—吸煙指數(shù)＞２０年包 環(huán)境暴露—金

3、屬粉塵、木塵 病毒感染—EB病毒 胃食管反流（GER）—微小吸入 遺傳易感性—家族性IPF,二、發(fā)病機制的研究進展,IPF發(fā)病機制尚不完全清楚一種慢性或反復肺實質炎癥的結果抗炎治療新近觀點認為由于尚未明確的刺激導致肺泡上皮反復發(fā)生微小損傷后的異常修復 —微小損傷的肺泡上皮 多種生長因子、趨化因子 誘導成纖維細胞增生 趨化循環(huán)纖維細胞到

4、肺臟損傷部位 刺激上皮基質轉化（EMT） 導致瘢痕、蜂窩囊形成 促進成纖維細胞和為肌成纖維細胞灶的形成 肌成纖維細胞增生分泌過量細胞外基質（ECM） —許多新的靶點治療藥物不斷進入臨床試驗,,｛｝,,二、診斷方面的進展,HRCT可以顯示UIP的特征性改變 診斷IPF的準確性>90%（可以代替肺活檢）　—病變呈網格狀改變

5、、蜂窩狀改變　　伴或不伴牽拉性支氣管擴張　—病變以胸膜下、基底部為主HRCT呈不典型改變、診斷不清楚、無手術禁忌癥　—考慮外科肺活檢,二、診斷方面的進展,二、診斷方面的進展,BALF/TBLB　—BALF表現(xiàn)為N、E增加　—TBLB取材太小　　不能做出病理診斷對于IPF無診斷意義血LDH、ESR、抗核抗體、RF可以輕度增高 但無特異性結締組織疾病相關自身抗體檢查有助于鑒別,二、診斷方面的進展,IPF診斷

6、遵循標準　—排除其他已知原因ILD　?。殬I(yè)環(huán)境、藥物、結締組織病）　—HRCT表現(xiàn)為UIP型　—外科肺活檢表現(xiàn)為UIP型,二、診斷方面的進展,IPF急性加重（acute exacerbation of IPF） —患者出現(xiàn)無已知原因可以解釋的病情加重 或急性呼吸衰竭診斷標準： 1、過去或現(xiàn)在診斷IPF 2、一月內發(fā)生無法解釋的呼吸困難加重 3、氣體交換功能嚴重受損（低氧血癥加重）

7、4、出現(xiàn)新的肺部浸潤影 5、排除了肺部感染、肺栓塞、氣胸、心衰,三、治療方面進展,藥物治療 1、糖皮質激素 治療IPF的主要藥物 1999年，234例開胸肺活檢診斷IPF 回顧性評價顯示： —未經治療和糖皮質激素治療者生存率相似 2003年，Cochrane數(shù)據(jù)庫 分析15篇單用糖皮質激素治療IPF的文章 —沒有

8、臨床證據(jù)證據(jù)支持糖皮質激素治療IPF有效,三、治療方面進展,2、免疫抑制劑 硫唑嘌呤、常與糖皮質激素聯(lián)合治療IPF一組27例 （潑尼松+硫唑嘌呤、潑尼松+ 安慰劑） 主要終點1年時，生存率及肺功能均無顯著性差異 一組43例 （環(huán)磷酰胺+低劑量潑尼松龍、高劑量潑尼松龍） 3年后，兩組患者生存狀況無顯著性差異,三、治療方面進展,3、抗纖維化藥物 秋水仙堿、D-青霉胺一組26例（秋水

9、仙堿、潑尼松），12月治療失敗率、肺功能、生存率均無顯著差異一組56例（潑尼松、秋水仙堿+潑尼松、潑尼松+D-青霉胺、 D-青霉胺），隨訪5年肺功能、生存率均無顯著差異,三、治療方面進展,4、抗氧化劑 N-乙酰半光氨酸（NAC）18例IPF患者，NAC600mg×3/d，12周 —肺功能指數(shù)改善顯著一組155例（77例 NAC+潑尼松+硫唑嘌呤、 78例潑尼

10、松+硫唑嘌呤+安慰劑） —主要終點FVC無顯著變化 —3藥聯(lián)合組增加死亡和住院風險,三、治療方面進展,5、吡啶酮類化合物 吡非尼酮（pirfenitone） —具有抗炎、抗氧化、抗纖維化作用一項107例 （2:1分為吡非尼酮1800mg/d、安慰劑組）一項344例 （1:1分為吡非尼酮2403mg/d、安慰劑組）2組結果，吡非尼酮可減少FVC下降、延長PFS時間 在

11、一定程度上減慢肺功能惡化 或降低急性加重頻率,三、治療方面進展,6、其他 干擾素-γ1b 抗凝劑（華法林） 他汀類（辛伐他?。?內皮素受體拮抗劑（波生坦，bosentan） 磷酸二酯酶-5抑制劑（西地那非）等 —臨床實驗并未見到令人振奮的結果,三、治療方面進展,2011年ATS/ERS/JRSALAT 聯(lián)合制定的IPF治療指南循證醫(yī)學的資料尚無證實有特效治療IPF的藥物強不推薦 —單用糖

12、皮質激素 —糖皮質激素+免疫抑制劑、 —糖皮質激素+免疫抑制劑+N-乙酰半胱氨酸 —干擾素-γ1b —華法林治療,三、治療方面進展,弱不推薦 （多數(shù)患者不應當使用，少數(shù)患者可能是合理選擇）NAC+硫唑嘌呤+糖皮質激素單用NAC —不良反應小、期待PANTHER-IPF的最終結果吡非尼酮 —目前唯一被部分國家批準用于IPF治療藥物 （2008年日本、2011年歐盟、2

13、011.9我國SFDA）,三、治療方面進展,對于IPF急性加重 目前多采用較大劑量糖皮質激素治療 —尚無循證醫(yī)學證據(jù)非藥物治療 —進行肺康復訓練 —靜息狀態(tài)下，PaO2<55mmHg應給予長程氧療一般不推薦使用有創(chuàng)機械通氣 治療IPF所致的呼吸衰竭,三、治療方面進展,肺移植 —治療IPF最有效方法，合適的患者應積極推薦并發(fā)癥治療 —存在GER —存在肺動脈高壓

14、對癥治療 —減輕患者咳嗽、呼吸困難、焦慮，提高生活質量加強患者教育與自我管理 —吸煙者戒煙 —預防肺部感染,四、自然病程與預后,中位生存期2~3年，個體差異較大 —大多數(shù)患者表現(xiàn)為緩慢、逐步、可預見的 肺功能下降 —少數(shù)在病程中反復出現(xiàn)急性加重 —極少數(shù)患者呈快速進展影響患者預后的因素 —呼吸困難、肺功能下降 HRCT纖維化和蜂窩樣改變的程度 6MWT等