特發(fā)性肺纖維化ipf指南

1、1,特發(fā)性肺纖維化診斷和治療指南（2011年）,,2,概述,1969年Liebow等首次提出了一組原因不明的彌漫性間質(zhì)性肺疾病(ILD)的概念，ILD是以肺泡壁病變?yōu)橹?，累及肺泡周圍組織及其相鄰支持結(jié)構(gòu)的一組疾病群，病因近200種。由于多數(shù)ILD病變不僅局限于肺間質(zhì)，常伴有肺實(shí)質(zhì)受累如肺泡炎、肺泡腔內(nèi)蛋白滲出等改變，故也稱為彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病(DPLD)，因此ILD與DPLD所含的概念相同，是所有彌漫性間質(zhì)性肺病的總稱。,3,已知原因

2、的DPLD，如藥物所致，膠原血管疾病,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP),肉芽腫所致DPLD，如結(jié)節(jié)病/外源性過(guò)敏性肺泡炎,其他類型的DPLD，如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥,特發(fā)性肺纖維化(IPF),除IPF以外的IIP,呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病（RB-ILD）,隱原性機(jī)化性肺炎(COP),脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP),急性間質(zhì)性肺炎(AIP),非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP),淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP),彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病,,,,,,,,,,,,,,

3、,4,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎概述,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)是彌漫性間質(zhì)性肺病中的一組有著多種肺部異常表現(xiàn)的非腫瘤、非感染性肺病。這類疾病并不限于間質(zhì)，病因也不完全是特發(fā)性的。該類疾病中大多數(shù)都有一定程度間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)和 ／或膠原沉積，并能從臨床、放射及病理上和其它彌漫性肺病區(qū)別。,5,IIP的病理和臨床分類,2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì) (ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì) (ERS) 共同制定的·ATS／ERS分類，按發(fā)生率多少排序,6,201

4、1年IPF指南制定,美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）日本呼吸學(xué)會(huì)（JRS）拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)（ALAT）回顧了2010年5月前有關(guān)IPF的文獻(xiàn)，共同制定了第一部以循證為基礎(chǔ)的IPF診斷和治療指南（簡(jiǎn)稱2011指南），于2011年3月正式頒布。,7,主要內(nèi)容,IPF定義 臨床表現(xiàn) 流行病學(xué) 危險(xiǎn)因素 UIP型的定義,診斷路徑和診斷標(biāo)準(zhǔn)治療關(guān)于IPF的自然病程和疾病過(guò)程監(jiān)控未來(lái)的研究方向,8,一、201

5、1年IPF的定義,其病因不明，主要發(fā)生于老年人。 IPF是一種局限于肺部的慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎的一種特殊形式。其組織病理學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)。AE-IPF的組織學(xué)為UIP+DAD,新指南特別強(qiáng)調(diào)了UIP的影像學(xué)特點(diǎn),9,與2000年IPF的定義比較,關(guān)于IPF的定義：新指南特別強(qiáng)調(diào)了UIP的影像學(xué)特點(diǎn)。2011指南在IPF的定義中保留組織病理學(xué)表現(xiàn)為UIP型的內(nèi)容，但首次將放射學(xué)表現(xiàn)為UIP型

6、寫(xiě)入IPF的定義，強(qiáng)調(diào)識(shí)別高分辨率CT（HRCT）的UIP型表現(xiàn)的重要性。,10,二、臨床表現(xiàn),所有表現(xiàn)為原因不明的慢性勞力性呼吸困難，并且伴有咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指的成年患者均應(yīng)考慮IPF的可能性。其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，典型癥狀一般在60-70歲出現(xiàn)，低于50歲的IPF患者罕見(jiàn)。男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。,11,三、流行病學(xué),IPF 發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增長(zhǎng)的趨勢(shì)。IPF發(fā)病率估計(jì)增長(zhǎng)率為每年11%。此增加與人口老齡

7、化或輕癥患者確診率增加無(wú)關(guān)。 據(jù)最新資料估計(jì)，美國(guó)總?cè)丝谥? IPF 患病率為( 14.0 ～42.7) /10 萬(wàn), IPF 發(fā)病率為( 6.8 ～16.3) /10 萬(wàn)IPF發(fā)病率難以確定與地理、國(guó)家、文化或種族等多種因素的影響有關(guān)。,12,,高危因素,吸煙,微生物因素,環(huán)境暴露,胃食管反流,遺傳因素,,,,,,新指南提出多數(shù)IPF患者因缺乏胃-食道返流癥狀而易被忽略,13,四、高危因素,

8、（1）吸煙：吸煙危險(xiǎn)性及家族性與散發(fā)的IPF發(fā)病明顯相關(guān) 特別是每年吸煙超過(guò)20包。（2）環(huán)境暴露：IPF與多種環(huán)境暴露有關(guān)，如暴露金屬粉塵 （銅鋅合金、鉛、鋼）、木塵（松樹(shù)）、務(wù)農(nóng)、石工、 拋光、護(hù)發(fā)劑，接觸家畜、植物、動(dòng)物、粉塵等。（3）微生物因素：雖然目前不能確定微生物感染與IPF發(fā)病 的關(guān)系，但有研究提示感染，尤其是慢性病毒感染， 包括EB

9、病毒、肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、人類皰疹病毒 等可能與IPF 發(fā)病有關(guān)。,14,四、高危因素,（4）胃食管反流：多數(shù)IPF患者有異常的胃食管反流，異常 的胃食管反流導(dǎo)致反復(fù)微吸入是IPF高危因素之一。（5）遺傳因素：家族性IPF為常染色體顯性遺傳，占所有 IPF患者比例<5%。家族性IPF可能存在易感基因。 以目前的認(rèn)識(shí)，2011指南并不推薦在臨床評(píng)價(jià)中對(duì)家

10、 族性肺纖維化或IPF患者進(jìn)行遺傳學(xué)的相關(guān)檢測(cè)。,15,五、UIP型的定義,2011指南對(duì)UIP型HRCT和組織病理學(xué)定義提出詳細(xì)分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)根據(jù)HRCT的UIP型特點(diǎn)可作為獨(dú)立的IPF診斷手段。2011指南將IPF的HRCT表現(xiàn)具體分為典型UIP型、可能UIP型和不符合UIP型三種，對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)的描述及界定，提出HRCT具體的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn) 2011指南明確指出對(duì)懷疑IPF患者胸片意義不大,HRCT criteri

11、a for UIP pattern,17,典型UIP型的HRCT,分布特征為基底部和外周表現(xiàn)為網(wǎng)狀影，通常伴有牽拉性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張蜂窩樣改變常見(jiàn)并且是確定診斷的關(guān)鍵磨玻璃影雖然常見(jiàn)但范圍少于網(wǎng)狀影。 2011指南指出蜂窩樣改變是HRCT確定UIP型診斷的關(guān)鍵。數(shù)項(xiàng)研究證實(shí)，HRCT診斷UIP陽(yáng)性預(yù)計(jì)值90%～100%。這些研究雖然僅包括有外科肺活檢診斷的IPF患者，有選擇性偏倚的影響，但證實(shí)了與外科肺活檢診斷的UIP

12、型比較，HRCT對(duì)UIP型的診斷高度準(zhǔn)確。,18,UIP型和可能UIP型,,19,網(wǎng)狀陰影(?)、 蜂窩樣改變(?)，牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張(?),斑片狀磨玻璃影(?),HRCT典型分布:范圍-從肺尖到基底部病灶增加,?,?,?,?,?,?,20,網(wǎng)狀陰影(?)、 蜂窩樣改變(?)，牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張(?), 斑片狀磨玻璃影(?),?,?,HRCT典型表現(xiàn),?,21,HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達(dá)到90-100%，具備UI

13、P典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢,HRCT典型表現(xiàn),22,HRCT典型表現(xiàn),HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達(dá)到90-100%，具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢,23,非UIP型HRCT表現(xiàn),當(dāng)HRCT表現(xiàn)為以下7條之中任一條1.中上肺葉分布為主2.支氣管血管周圍分布為主3.過(guò)多磨玻璃樣改變4.彌漫性微結(jié)節(jié)5.多發(fā)囊性病變（但遠(yuǎn)離蜂窩區(qū)）6.氣體陷閉7.支氣管肺段實(shí)變應(yīng)注意提示其他疾病的可能性，如非特異性間質(zhì)性肺炎

14、（NSIP）、亞急性 過(guò)敏性肺泡炎等。HRCT為非UIP型患者，外科肺活檢組織病理仍然可能為 UIP型。,24,UIP型組織病理學(xué)特征（表2）,,25,UIP的組織病理鑒別診斷,在病理鑒別診斷方面主要考慮由其他臨床疾病引起UIP，如結(jié)締組織病、慢性過(guò)敏性肺泡炎、塵肺（特別是石棉肺）等。對(duì)有些肺活檢標(biāo)本僅有肺纖維化而不符合以上其他的UIP標(biāo)準(zhǔn)，2011指南建議可用不能分類的肺纖維化術(shù)語(yǔ)描述。對(duì)這樣的肺活檢標(biāo)本，無(wú)診斷其他疾病的組織

15、病理特征，但有合適的臨床背景和HRCT支持，經(jīng)多學(xué)科討論，可符合IPF診斷 。,26,,27,六、 2011指南IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn),除外其他已知原因的ILD( 如家庭環(huán)境、職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病、藥物肺毒性損害) ; HRCT 表現(xiàn)為UIP 型患者不需要外科肺活檢 ; HRCT表現(xiàn)不典型者（可能、疑似診斷者）接受外科肺活檢：,28,關(guān)于診斷的主要觀點(diǎn),新指南首次提出根據(jù)UIP的HRCT特點(diǎn)可作為獨(dú)立的IPF診斷手段。許多研究證實(shí)H

16、RCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達(dá)到90%-100%，因此新指南提出具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢，從而廢除了2000 ATS/ERS 共識(shí)中提出的主要和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。,IPF的診斷-2000標(biāo)準(zhǔn),1．有外科肺活檢資料①組織病理學(xué)表現(xiàn)為UIP特點(diǎn)。②肺功能異常，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和/或氣體交換障礙。③胸部X線表現(xiàn)為典型的異常影像。④除外其它已知病因所致的間質(zhì)性肺病，如膠原血管病，環(huán)境因素，藥物性肺病等。,,,IPF的診

17、斷-2000標(biāo)準(zhǔn),2）次要標(biāo)準(zhǔn) 年齡＞50歲； 隱匿起病或無(wú)明確原因進(jìn)行性呼吸困難； 病程≥3個(gè)月； 雙肺聽(tīng)到吸氣性Velcro羅音。 缺乏肺活檢資料原則上不能確診IPF，但如果排除其他繼發(fā)因素，且符合所有的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和至少3/4的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以臨床診斷IPF。,31,2011指南IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化,1. 2011指南強(qiáng)調(diào)識(shí)別、結(jié)合恰當(dāng)?shù)呐R床背景診斷IPF的重要性。通過(guò)詳細(xì)

18、病史詢問(wèn)和臨床檢查（包括血清學(xué)檢查）排除識(shí)別已知原因的ILD后，患者的HRCT表現(xiàn)為典型UIP型，可診斷IPF。 2.與2000年IPF共識(shí)提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)不同的是，2011指南中IPF的診斷不再需要經(jīng)支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗細(xì)胞分析。少數(shù)不典型的患者行TBLB和BAL檢查的目的主要是排除其他疾病，對(duì)UIP的診斷幫助不大。 3.由于IPF 患者肺功能檢測(cè)也可能是正常, 2011指南診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有列入肺功能；,32,注意事項(xiàng),

19、4.值得注意的是, HRCT 和病理組織學(xué)的UIP 型對(duì) IPF 診斷的特異性并不是100% 。5.對(duì)可疑IPF 患者的外科肺活檢應(yīng)多葉、段的取材,提高組織病理診斷的準(zhǔn)確性。6.年輕的患者，尤其是女性，結(jié)締組織病相關(guān)的臨床和血清學(xué)陽(yáng)性表現(xiàn)會(huì)隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能尚未出現(xiàn)，這些患者（50歲以下）應(yīng)高度懷疑結(jié)締組織病7.即便患者缺乏相關(guān)臨床表現(xiàn)，也應(yīng)常規(guī)進(jìn)行結(jié)締組織病血清學(xué)檢查，并且應(yīng)該在隨訪過(guò)程中經(jīng)常復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)異常

20、則應(yīng)更改診斷。,33,2011指南注意事項(xiàng),2011指南強(qiáng)調(diào)由富有ILD 診斷經(jīng)驗(yàn)的肺病學(xué)專家、放射學(xué)專家、病理學(xué)專家之間多學(xué)科討論 （MDD) 在IPF 診 斷中的重要性, 特別是在HRCT和病理組織學(xué)型不一致的病例, MDD 將進(jìn)一步增加正確診斷IPF 的可能性。,34,IPF的診斷路徑示意圖,臨床懷疑IPF患者,胸部HRCT,是否是已知病因的ILD,UIP型,可能UIP型或不符合UIP型,外科肺活檢,多學(xué)科討論（MDD）,IF

21、P或不是IFP,IFP,不是IFP,不是,UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分類的纖維化,不是UIP,是,,,,,,,,,,,,,,,35,,36,七、關(guān)于IPF的自然病程,IPF是一種致死性疾病有些回顧性研究提示IPF從診斷到死亡的中位生存期2-3年。新指南強(qiáng)調(diào)其自然病程變異很大，且無(wú)法預(yù)測(cè)。IPF患者可能合并隱匿的或明顯的合并癥，包括：肺高壓、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖和肺氣腫。這些情況對(duì)IPF患者的影響尚

22、不清楚。,,穩(wěn)定,大多數(shù)患者自然病程表現(xiàn)為數(shù)年內(nèi)緩慢逐步可預(yù)見(jiàn)的肺功能下降，部分患者病程相當(dāng)穩(wěn)定；,疾病進(jìn)展,少數(shù)患者快速進(jìn)行性發(fā)展,急性加重,有些患者病程中出現(xiàn)反復(fù)的急性加重,七、關(guān)于IPF的自然病程,三種形式,38,關(guān)于IPF的自然病程-疾病進(jìn)展,疾病進(jìn)展： 但2011指南指出，進(jìn)行性呼吸 困難、與基線時(shí)絕對(duì)值相比FVC 下降≥10%、DLCO下降≥15%、 HRCT肺纖維化表現(xiàn)增加、急性加 重的出現(xiàn)、死亡

23、原因?yàn)楹粑ソ?而無(wú)其他原因解釋等均可考慮為疾病進(jìn)展,39,關(guān)于IPF的自然病程-急性加重,急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)：一月內(nèi)發(fā)生無(wú)法解釋的呼吸困難加重；低氧血癥加重或氣體交換功能嚴(yán)重受損；新出現(xiàn)的肺泡浸潤(rùn)影；無(wú)法用感染、肺栓塞、氣胸或心臟衰竭解釋。AE-IPF可以出現(xiàn)在病程的任何時(shí)間，偶然也可能是IPF的首發(fā)表現(xiàn)。有報(bào)道胸部手術(shù)和BAL可導(dǎo)致急性加重。,40,關(guān)于IPF-急性加重的解釋,大約每年有5-10%的患者發(fā)生急性加重。

24、加重可能繼發(fā)于肺炎、肺栓塞、氣胸、或心臟衰竭。只有當(dāng)無(wú)法確定導(dǎo)致急性呼吸衰竭的原因時(shí)，才能考慮AE-IPF的診斷。目前尚不清楚AE-IPE是否IPF患者病程中固有病理生理過(guò)程。用基因表達(dá)的方法檢測(cè)，未能提示IPF急性加重患者存在感染的病因。,41,關(guān)于IPF的自然病程-死亡率,關(guān)于死亡率：死亡率隨年齡增加。死亡率高于某些癌癥。最常見(jiàn)的死亡原因是肺部疾病的進(jìn)展 (60% )，其他原因包括：冠狀動(dòng)脈疾病，肺栓塞和肺癌。,42,八

25、、關(guān)于IPF的疾病分期及預(yù)后,疾病分期主要根據(jù)休息時(shí)肺功能和或影像學(xué)異常的程度進(jìn)行劃分。方法有多種：1.分為“輕、中、重度”；2.分為 “早期”、“進(jìn)展期或終末期”。,43,關(guān)于IPF的分期及預(yù)后,IPF預(yù)后差，診斷后中位生存期2～3年。其自然病程及結(jié)局個(gè)體差異較大。有些特定指標(biāo)與死亡率的增加有關(guān)，包括：診斷時(shí)的基線呼吸困難水平，DLCO<40%預(yù)計(jì)值，DLCO下降≥15%（與基線時(shí)絕對(duì)值相比）FVC下降≥10%（與

26、基線時(shí)絕對(duì)值相比），6分鐘步行試驗(yàn)的氧飽和度≤88%，HRCT蜂窩肺的程度，存在肺動(dòng)脈高壓，（平均肺動(dòng)脈壓超過(guò)25 mmHg死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，可能存在IPF-PH表型的患者）、合并肺氣腫（可能存在此種表型）HRCT肺纖維化增加。,44,影響預(yù)后的因素,45,影響預(yù)后的因素,預(yù)測(cè)生存期 ：FVC、DLCO 和P(A-a)O2的下降可以更好的預(yù)測(cè)生存期 死亡危險(xiǎn)：6MWT，氧飽和度低于88%死亡危險(xiǎn)增加平均肺動(dòng)脈壓超過(guò)25 mm

27、Hg死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,46,九、治療,2011指南對(duì)IPF的循證治療做出強(qiáng)弱推薦或不推薦建議 （表4）除肺移植外，沒(méi)有證據(jù)證實(shí)那一種藥物能夠有效地治療IPF，有少數(shù)研究提示某些藥物對(duì)IPF患者可能有益。2011指南對(duì)這些藥物均有詳盡介紹，對(duì)充分知情同意、有強(qiáng)烈藥物治療意愿的典型IPF患者，建議最好從弱不推薦使用藥物中選擇（表4）針對(duì)每一具體IPF患者應(yīng)積極地選擇合適的支持及姑息治療，通過(guò)氧療、肺康復(fù)治療等改善患者生活質(zhì)量。需要

28、關(guān)注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障礙、肺動(dòng)脈高壓、冠心病等常見(jiàn)并發(fā)癥的評(píng)價(jià)和處理。,47,48,疾病臨床過(guò)程的監(jiān)控,監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展：建議訪視間隔時(shí)間3 ～6 個(gè)月, 在訪視中需監(jiān)測(cè)靜息和步行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中脈搏血氧飽和度 ( SpO2 ) , 確定是否需要氧療。監(jiān)測(cè)并發(fā)癥和并存疾病：如肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞、肺癌和冠心病等。如出現(xiàn)結(jié)締組織疾病的相關(guān)表現(xiàn)時(shí)，及時(shí)行相關(guān)的血清學(xué)檢查明確。接受藥物治療患者的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)

29、。,49,未來(lái)研究方向,應(yīng)更加關(guān)注自然病史、生物學(xué)標(biāo)記物、病情監(jiān)測(cè)等問(wèn)題的研究。通過(guò)基因篩查有可能發(fā)現(xiàn)某種特異性標(biāo)志物，有助于IPF不同表型的診斷，不斷修訂IPF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。需要展開(kāi)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、前瞻性、對(duì)照的高質(zhì)量大宗病例新藥臨床研究。生存率并不是唯一的觀察指標(biāo)，應(yīng)選擇其他有意義的臨床指標(biāo)用于IPF疾病分期并作為新藥臨床研究的治療目標(biāo)，如疾病的嚴(yán)重程度，是否合并肺氣腫和肺高壓等。,50,未來(lái)研究方向,未來(lái)的研究需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床

30、科學(xué)家的繼續(xù)合作，共同研究IPF的病因，積極進(jìn)行遺傳學(xué)，預(yù)防和再生醫(yī)學(xué)研究，包括干細(xì)胞移植和基因治療。早期發(fā)現(xiàn)臨床前期的病例，改善生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，實(shí)現(xiàn)治愈IPF的最終目標(biāo)。,51,2011年IPF指南新視點(diǎn),新視點(diǎn)一： 將高分辨CT（HRCT）影像學(xué)所見(jiàn)作為診斷IPF最重要的依據(jù)，強(qiáng)調(diào)HRCT影像學(xué)表現(xiàn)為典型尋常性間質(zhì)性肺炎。 病理診斷的作用位置有所下降,即 使病理為UIP，也應(yīng)該與影像結(jié)合 判斷，才能最后

31、確診。,52,2011年IPF指南新視點(diǎn),新視點(diǎn)三：藥物治療IPF的重新評(píng)價(jià)。明確否定了糖皮質(zhì)激素單藥，秋水仙堿，環(huán)孢素，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，干擾素,波生坦和依那西普等藥物用于治療IPF。對(duì)于充分知情，且強(qiáng)烈希望接受藥物治療的患者，指南建議可以從：（1）乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+潑尼松（2）乙酰半胱氨酸單藥治療（3）抗凝治療（4) 吡非尼酮等4種方案中選擇。,53,2011年IPF指南新視點(diǎn),新視點(diǎn)二： 對(duì)經(jīng)支氣管