支氣管擴(kuò)張的病因?qū)W、氣道細(xì)菌譜與炎癥.pdf

1、支氣管擴(kuò)張為呼吸系統(tǒng)的常見病，目前病因仍未完全得到闡明。氣道上皮纖毛的運(yùn)動(dòng)功能障礙導(dǎo)致粘液積聚及細(xì)菌感染，后者可破壞纖毛結(jié)構(gòu)并觸發(fā)氣道炎癥，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)并釋放蛋白酶，引起支氣管結(jié)構(gòu)破壞，并造成惡性循環(huán)。本課題擬探討廣州地區(qū)支氣管擴(kuò)張的病因?qū)W，研究不同病因所占的比例及臨床特點(diǎn)，分析支氣管擴(kuò)張患者的細(xì)菌負(fù)荷、氣道與全身炎癥，分析其與肺功能指標(biāo)、氣道上皮固有層金屬蛋白酶活性之間的相關(guān)性，為擴(kuò)張的早期干預(yù)和開發(fā)新藥物提供新思路。

2、本研究分為三個(gè)部分：
　　第一部分：廣州地區(qū)支氣管擴(kuò)張的病因?qū)W分析。
　　目的：探討廣州地區(qū)支擴(kuò)的病因譜，探討不同病因引起支擴(kuò)的臨床特征，并比較特發(fā)性與已知病因支擴(kuò)的差異。
　　方法：納入胸部高分辨率 CT確診的穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張患者并采集其病史。所有受試者接受體格檢查、糖精試驗(yàn)、體液免疫學(xué)檢測(cè)、簡(jiǎn)易返流問(wèn)卷評(píng)分以及痰培養(yǎng)。根據(jù)適應(yīng)癥進(jìn)行纖支鏡、血清煙曲霉特異性抗體水平檢測(cè)、24小時(shí)胃食道PH值監(jiān)測(cè)以及其它檢測(cè)。分析各病

3、因所占比例及其臨床特征，并與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行對(duì)比。
　　結(jié)果：共納入148例（44.6±13.8歲，女性92例）支擴(kuò)患者。廣州地區(qū)支擴(kuò)患者以女性多見，中青年患者較多，且總體病情較國(guó)外患者輕。特發(fā)性（45.95％）、感染后（27.03%）、免疫功能障礙（8.78%）最常見。其它病因包括哮喘（5.4%）、胃食管返流（4.1%）、曲霉菌?。?.7%）、先天性肺發(fā)育不良（2.0%）、Kartargener綜合征（1.4%）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

4、（1.4%）、COPD（0.7%）、Young’s綜合征（0.7%）、黃甲綜合征（0.7%）、嗜酸性粒細(xì)胞性細(xì)支氣管炎（0.7%）以及異物（0.7%）。在多數(shù)病因中受累肺葉均以下葉為主（以返流、特發(fā)性、免疫功能障礙者為著）。除返流及曲霉菌病外，絕大多數(shù)病因支擴(kuò)部位均可見于外周及中心氣道。特發(fā)性支擴(kuò)與已知病因者的臨床特征差異不顯著。我們尚未發(fā)現(xiàn)支擴(kuò)病因譜分布特征的顯著國(guó)家（或地區(qū)）差異性。
　　結(jié)論：廣州地區(qū)支擴(kuò)患者的病因主要為特發(fā)

5、性、感染后、免疫功能障礙。廣州地區(qū)支擴(kuò)患者以女性多見，中青年患者較多，且總體病情較國(guó)外患者輕。我們尚未發(fā)現(xiàn)支擴(kuò)病因譜分布特征的地區(qū)差異性，且特發(fā)性支擴(kuò)與已知病因者的臨床特征差異不顯著。充分評(píng)估這部分患者的表現(xiàn)更有助于我們了解支擴(kuò)早期發(fā)展階段的特征，為實(shí)現(xiàn)支擴(kuò)的早診早治提供重要基礎(chǔ)。
　　第二部分：急性加重對(duì)支氣管擴(kuò)張的氣道及全身炎癥、肺功能和生活質(zhì)量的影響。
　　目的：比較支氣管擴(kuò)張?jiān)诜€(wěn)定期、急性加重期及恢復(fù)期細(xì)菌種類和負(fù)荷

6、、炎癥指標(biāo)、用力肺活量與生活質(zhì)量的差異；并探討支擴(kuò)急性加重的對(duì)臨床指標(biāo)的影響是否在穩(wěn)定期分離出機(jī)會(huì)致病菌（含銅綠假單胞菌）的患者中更為顯著。
　　方法：于穩(wěn)定期、急性加重期與恢復(fù)期（2周規(guī)范化抗生素治療后1周以內(nèi)）留取支擴(kuò)患者的外周血進(jìn)行血象及炎癥因子檢測(cè)，取痰液作痰菌培養(yǎng)、炎癥因子測(cè)定，并評(píng)估用力肺活量及生活質(zhì)量[SGRQ與萊切斯特咳嗽問(wèn)卷(LCQ)]評(píng)分。按照穩(wěn)定期痰培養(yǎng)結(jié)果對(duì)受試者進(jìn)行亞組分析，
　　結(jié)果：在篩選的14

7、9例穩(wěn)定期支擴(kuò)患者中，納入48例完成加重期與恢復(fù)期訪視的患者（年齡：43.20±14.20歲，女性30例）。在不同時(shí)期痰液致病菌的分離率以及細(xì)菌密度在總體上無(wú)顯著差異（P均>0.05），其中銅綠假單胞菌最為常見（平均為30%）。除IL-8和TNF-α（P均>0.05）外，血清炎癥因子（特別是IL-8）與血像在急性加重期顯著升高，而恢復(fù)期下降至接近穩(wěn)定期水平（P均>0.05）。痰溶膠TNF-α在急性加重期較穩(wěn)定期明顯升高，且恢復(fù)期水平仍顯

8、著高于穩(wěn)定期（P<0.05），但其余炎癥因子的變化幅度均不顯著。與穩(wěn)定期相比較，急性加重期 SGRQ癥狀以及總分均明顯增加（P均<0.05），而恢復(fù)期則顯著下降。急性加重期LCQ各維度評(píng)分也顯著較穩(wěn)定期也有所下降（P均<0.05）。總體上用力肺活量指標(biāo)在各時(shí)期均無(wú)顯著變化（P均<0.05）。此外，以上結(jié)果在穩(wěn)定期有或無(wú)分離出致病菌（包含銅綠假單胞菌）的患者中均大致相似。
　　結(jié)論：在急性加重期支擴(kuò)患者的氣道及系統(tǒng)性炎癥明顯加劇、生

9、活質(zhì)量顯著下降，但氣道的細(xì)菌種類及負(fù)荷、用力肺活量指標(biāo)均無(wú)顯著變化。穩(wěn)定期分離出致病菌與否并不顯著影響臨床指標(biāo)在急性加重期及恢復(fù)期的變化特點(diǎn)。
　　第三部分：支氣管擴(kuò)張患者氣道中金屬基質(zhì)蛋白酶表達(dá)與炎癥因子、氣道感染及肺功能的相關(guān)性。
　　目的：探討支氣管粘膜MMP的表達(dá)水平與細(xì)菌負(fù)荷、氣道與血清炎癥、肺功能指標(biāo)之間的相關(guān)性，比較痰培養(yǎng)分離出銅綠假單胞菌和分離出其它機(jī)會(huì)致病菌、共生菌者M(jìn)MP表達(dá)水平差異。
　　方法：納

10、入經(jīng)HRCT確診的臨床穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張患者及因肺部陰影而行纖支鏡檢查的患者（病例對(duì)照組）。行纖支鏡采集支擴(kuò)患者病變最為嚴(yán)重（病變?nèi)~）及最輕微肺葉（對(duì)照葉）的支氣管粘膜組織，以及病例對(duì)照組患者右主支氣管粘膜組織，應(yīng)用免疫組化分析固有層中MMP-8、MMP-9、中心粒細(xì)胞彈性酶（NE）、CD68、組織基質(zhì)蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）染色陽(yáng)性的炎癥細(xì)胞數(shù)。留取外周血并取痰液行炎癥因子測(cè)定，并進(jìn)行肺功能測(cè)定以評(píng)估用力肺活量及彌散功能。

11、>　　結(jié)果：共入選29例支擴(kuò)患者（41.8±11.7歲，19例女性）及9例病例對(duì)照患者（52.4±14.5歲，2例女性）。支擴(kuò)病變?nèi)~ MMP-8、MMP-9、NE、CD68染色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著多于同一支擴(kuò)患者的對(duì)照葉及病例對(duì)照組患者（P均<0.05），但TIMP-1染色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)以及MMP-9與TIMP-1的比例則無(wú)顯著差異（P均>0.05）。分離出銅綠假單胞菌的支擴(kuò)患者病變?nèi)~（而非對(duì)照葉）支氣管粘膜中MMP-8、MMP-9、TIMP-1

12、染色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著多于分離出其它細(xì)菌患者（P均<0.05）。隨著細(xì)菌負(fù)荷的不斷增高，MMP、TIMP-1、CD68、NE表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)有增高的趨勢(shì)，但差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。支擴(kuò)患者病變?nèi)~和對(duì)照葉MMP-8、MMP-9、MMP-9/TIMP-1、CD68、NE染色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與氣道與血清炎癥水平、肺功能指標(biāo)之間并不存在線性相關(guān)關(guān)系（P均>0.05）。
　　結(jié)論：支擴(kuò)患者病變?nèi)~氣道粘膜固有層中MMP水平較對(duì)照組患者以