肌內(nèi)皮縫隙連接在休克后血管低反應(yīng)性中的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制.pdf

1、嚴(yán)重創(chuàng)傷/休克失代償期常出現(xiàn)血管低反應(yīng)性(hyporesponsiveness)，主要表現(xiàn)為全身血管對(duì)縮血管和舒血管物質(zhì)的反應(yīng)減弱或不反應(yīng)，它參與了創(chuàng)傷/休克的發(fā)生發(fā)展，制約著創(chuàng)傷/休克的治療<'[1-3]>。目前的研究發(fā)現(xiàn)，血管低反應(yīng)性的發(fā)生可能與一氧化氮(nitric oxide，NO)水平增高、血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的K<'+>、Ca<'2+>通道功能失常及細(xì)胞膜超極化、

2、VSMC的鈣敏感性降低有關(guān)，但抑制NO、恢復(fù)K<'+>、Ca<'2+>通道功能、恢復(fù)細(xì)胞膜極化狀態(tài)和鈣敏感性并不能完全逆轉(zhuǎn)血管低反應(yīng)性<'[4-8]>。血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell，vEC)是覆蓋于血管腔面的單層鱗狀上皮細(xì)胞，它除了具有屏障作用和調(diào)節(jié)血管內(nèi)外物質(zhì)交換的作用以外，還是一種活躍的代謝及內(nèi)分泌器官，它可以分泌、合成和降解多種活性物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)血管張力、細(xì)胞間黏附、血管生長以及抗凝和促凝的作

3、用?？p隙連接(gap iuaction,GJ)是存在于相鄰細(xì)胞間的一種膜通道結(jié)構(gòu)，它允許電信號(hào)和分子質(zhì)量低于1000Da．或直徑小于1.0nm的離子或小分子物質(zhì)通過，如：小分子代謝產(chǎn)物、水分子、第二信使(Ca<'2+>、三磷酸肌醇、環(huán)核苷酸)等。GJ的基本組成單位是連接蛋白(connexin，Cx)，在人類基因譜中連接蛋白有21個(gè)成員，分別以其分子量命名，例如：Cx43，代表了分子量為43kDa的連接蛋白；在血管系統(tǒng)中以表達(dá)Cx37、C

4、x40和Cx43為主<'[9]>。目前發(fā)現(xiàn)，GJ的功能缺陷或異常與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病有關(guān)。VEC和VSMC間的GJ被命名為肌內(nèi)皮縫隙連接(myo-endothelial gap iunction，MEGJ)，MEGJ可以穿過血管內(nèi)彈力層，使VEC能夠與VSMC進(jìn)行直接的電和化學(xué)交流<'[9、10]>，從而參與血管緊張性調(diào)節(jié)<'[9]>。但MEGJ是否參與了休克后血管低反應(yīng)性的調(diào)節(jié)，國內(nèi)外尚未見報(bào)道。 為此，本實(shí)

5、驗(yàn)利用SD大鼠失血性休克模型，分別從血管環(huán)水平和細(xì)胞水平研究了Cx37、Cx40和Cx43對(duì)休克后血管收縮反應(yīng)和舒張反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及其可能機(jī)制。具體內(nèi)容包括：(1)MEGJ對(duì)休克后血管反應(yīng)性的調(diào)節(jié)作用；(2)不同類型的縫隙連接蛋白與休克后血管反應(yīng)性變化的關(guān)系；(3)MEGJ調(diào)節(jié)休克后內(nèi)膜依賴性血管收縮反應(yīng)的可能機(jī)制；(4)MEGJ調(diào)節(jié)休克后內(nèi)膜依賴性血管舒張反應(yīng)可能機(jī)制。 結(jié)論： 1．失血性休克大鼠血管的收縮反應(yīng)和舒張反

6、應(yīng)在休克早期呈高反應(yīng)性，在休克晚期呈低反應(yīng)性；MEGJ在失血性休克大鼠內(nèi)膜依賴性的血管收縮反應(yīng)和舒張反應(yīng)變化中具有重要的調(diào)節(jié)作用。 2．Cx40與休克血管反應(yīng)性的變化呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，即，在血管高反應(yīng)期表達(dá)降低，在血管低反應(yīng)期表達(dá)增加；Cx40具有抑制休克后內(nèi)膜依賴性的血管舒張反應(yīng)和收縮反應(yīng)的作用。Cx413與休克血管反應(yīng)性的變化呈正相關(guān)關(guān)系，即，在血管高反應(yīng)期表達(dá)增加，在血管低反應(yīng)期表達(dá)降低；Cx43具有促進(jìn)休克后內(nèi)膜依賴性的血管

7、舒張反應(yīng)和收縮反應(yīng)的作用。 3．MEGJ參與調(diào)節(jié)休克后內(nèi)膜依賴性血管收縮反應(yīng)的可能機(jī)制：在休克代償期，Cx43的表達(dá)增加，Cx40的表達(dá)降低，其結(jié)果是降低了MLCP的活性，使MLC<,20>的去磷酸化作用降低，MLC<,20>的磷酸化水平增加，血管的鈣敏感性增加，VSMC的[Ca<'2+>]<,i>增加，表現(xiàn)出血管收縮反應(yīng)性的代償性增加；在休克失代償期，發(fā)生相反的變化，表現(xiàn)出血管收縮反應(yīng)性的失代償；同時(shí)，在休克失代償期Cx40的