海洋天然產(chǎn)物hymenialdisine衍生物的合成.pdf

1、老年癡呆疾病是繼癌癥、高血壓、糖尿病之后導(dǎo)致老年人死亡的第四大疾病。其發(fā)病原因與激酶GSK-3β和CDK5的活性過度表達(dá)有關(guān)。從海洋生物中提取的天然產(chǎn)物hymenialdisine對(duì)與早老癡呆疾病相關(guān)的激酶GSK-3β和CDK5有很強(qiáng)的抑制活性。同時(shí)，該天然產(chǎn)物對(duì)激酶CDK家族的其它成員以及許多其它激酶，例如激酶Erk1、Erk2、CK1、MEK等也具有低納摩爾濃度的抑制活性。對(duì)具有生物活性的天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造是尋找高選擇性和高活性的

2、藥物侯選物的便捷、有效的途徑之一。由于hymenialdisine含有一個(gè)不穩(wěn)定的溴原子取代基，并不具備作為藥物分子所要求的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，同時(shí)，該化合物對(duì)激酶的抑制缺乏選擇性。因此，本課題對(duì)hymenialdisine進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，用親脂性的藥效基團(tuán)如苯基，芐基替代溴原子，分別通過7步和9步反應(yīng)完成了2-苯基取代及2-芐基取代的hymenialdisine雙鍵異構(gòu)化的衍生物46和47的合成。所得的化合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有較好的親脂性，為下一步的