系列新型抗抑郁劑——設(shè)計(jì)合成及生物活性評(píng)價(jià).pdf

1、自從50多年前發(fā)明第一代抗抑郁藥物以來,抗抑郁藥物至今已經(jīng)發(fā)展到第三代,但是當(dāng)前應(yīng)用的大多數(shù)抗抑郁藥物的共同弱點(diǎn)是延遲起效,即一般在開始服藥的第2-6周后才能出現(xiàn)抗抑郁作用,第二代的SSRIs雖然在這方面有所改進(jìn),但仍有2-4周的起效時(shí)間,新作用機(jī)制的第三代抗抑郁藥物即使好的品種(例如度洛西汀、文拉發(fā)新)也仍有2周左右的起效時(shí)間.快速起效的藥物可以減輕病人癥狀及家屬的痛苦,降低自殺的危險(xiǎn)性,同時(shí)減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).因此研究具有快速起效的抗

2、抑郁藥物已成為當(dāng)今抗抑郁藥物研究中的主要方向. 本文綜述了2006年6月之前國際上關(guān)于抗抑郁藥物的最新研究成果,當(dāng)前抗抑郁藥物的研究主要是基于SSRI‘plus'方法設(shè)計(jì)出具有多重作用機(jī)制的快速起效的抗抑郁藥物,但是到目前為止,文獻(xiàn)報(bào)道的許多化合物有的對(duì)5-HT再攝取的抑制具有溫和或較低的活性,有的充其量只是新類型的5-HT<,lA>受體拮抗劑或激動(dòng)劑,對(duì)α<,1>、多巴胺受體有較高的親合性,對(duì)5-HT<,lA>受體選擇性差,沒

3、有達(dá)到多重作用機(jī)制的目的,因此起不到快速起效的作用. 本課題針對(duì)這兩個(gè)缺點(diǎn),通過合理地選擇SSRI藥效團(tuán)、5-HT<,lA>藥效團(tuán)及二者之間的連接方式,采用SSRI‘plus'方法針對(duì)性地設(shè)計(jì)合成了2-(2-甲氧基苯硫基)芐胺類似物(64個(gè))、度洛西汀哌嗪類似物(15個(gè))、噻吩(苯并噻吩)烷基芳香哌嗪類似物(13個(gè))三大系列目標(biāo)化合物,不包括合成中的新結(jié)構(gòu)中間體共約92個(gè)新結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物,所有目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)通過MS、<'1>

4、HNMR、<'13>C NMR等分析手段得到了確證.分別對(duì)每個(gè)系列化合物的合成路線選擇、實(shí)驗(yàn)操作、結(jié)果與討論進(jìn)行了論述. 所合成的目標(biāo)化合物作為受試化合物進(jìn)行了抗抑郁活性的初步評(píng)估,初篩和復(fù)篩結(jié)果表明,第11、13、39、40、41、67、68、72、73、74、75、21、36、38號(hào)化合物對(duì)<'3>H-8-OH-DPAT與5-HT<,lA>受體結(jié)合的抑制率大于90﹪,說明對(duì)5-HT<,lA>受體具有相當(dāng)高的親合性.第2、3、

5、7、8、9、10、11、12、13、19、60號(hào)化合物對(duì)<'3>H-paroxetine與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合的抑制率大于70﹪,說明對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體具有相當(dāng)高的親合性.以上兩種結(jié)果表明第11、13號(hào)化合物具有雙重作用機(jī)制,為進(jìn)一步的深入研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ). 詳細(xì)探討了立體選擇性一鍋制備新型β-烯胺酮(E)-3-(4-芳基-哌嗪)-1-芳基.丙烯酮(8個(gè))的新方法(54-69﹪)及兩次還原制備1-(噻吩-2-基)-3-[4-(芳

6、基)-哌嗪-1-基]-1-丙醇的新方法. 另外,綜述了鹽酸度洛西汀的合成方法,根據(jù)國內(nèi)外的實(shí)際情況設(shè)計(jì)了新的工業(yè)化合成路線,對(duì)工藝進(jìn)行了較詳細(xì)的優(yōu)化探討,革除了原有工藝中使用的氫化鈉、氯甲酸苯酯、硼氫化鈉等價(jià)格昂貴的原料,并初步探索了用(S)-(+)-扁桃酸拆分消旋度洛西汀的方法.本工藝包括Mannich反應(yīng)(85﹪)、還原反應(yīng)(95.6﹪)、醚化反應(yīng)(82.8﹪)、?；磻?yīng)(81.3﹪)、水解反應(yīng)(71.6﹪)、拆分(80.2