昂丹司瓊等四種化學藥物中微量雜質的鑒定與合成.pdf

1、藥品的雜質研究工作是貫穿于新藥及仿制藥研究過程始終的一個重要環(huán)節(jié)，對于保障藥品質量安全起到了至關重要的作用。
　　 為解決雜質對照品來源困難的問題，本論文對臨床上常用的四種化學藥物中的7個微量雜質進行了合成研究，通過簡便可行的路線合成了昂丹司瓊有關物質B、氨氯地平有關物質D、孕二烯酮的兩個雜質和左炔諾孕酮的三個雜質。
　　 昂丹司瓊有關物質B為鹽酸昂丹司瓊合成過程中產生的一個雜質。本論文以4,4’-二氨基二苯甲烷為原料，

2、經過重氮化、還原、與1,3-環(huán)己二酮縮合、Fischer環(huán)合、甲基化、與多聚甲醛進行羥醛縮合、與2-甲基咪唑進行Michael加成共6步反應合成了鹽酸昂丹司瓊有關物質B，總收率2.5％。
　　 氨氯地平有關物質D為氨氯地平在生產和放置過程中因被氧化產生的一個雜質，本論文以四醋酸鉛為氧化劑對氨氯地平進行氧化，產物粗品與醋酸成鹽，再用異丙醚重結晶而得到氨氯地平有關物質D的醋酸鹽，收率56.7%。
　　 ZP003-S008和

3、ZP003-S009為孕二烯酮原料藥中分離出的兩個微量雜質，本論文以15α-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮為原料，經過3位羰基縮酮化、乙炔化和水解3步得到ZP003-S009,收率12.1%;ZP003-S008由ZP003-S009進行乙酰化而得到，收率72.9%。
　　 ZP001-S020、ZP001-S021和ZP001-S022為左炔諾孕酮合成過程中其中間體6位被氧化而引入的三個雜質，本論文以左炔諾孕酮為