依托泊苷微乳及自微乳的研制.pdf

1、目的：以依托泊苷 (VP-16) 為模型藥物對(duì)口服微乳及自微乳給藥系統(tǒng)進(jìn)行研究。微乳是一種澄清透明的、低黏度的、各向同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混合體系，由表面活性劑和助表面活性劑共同起穩(wěn)定作用。自微乳可歸屬于微乳的濃縮液。微乳及自微乳可增加藥物的溶解度，促進(jìn)吸收，提高其生物利用度。依托泊苷為常用抗腫瘤藥物之一，用于治療小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤等。但該藥在水中幾乎不溶，且口服生物利用度低，個(gè)體差異大。本文以聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油(Crem

2、ophor RH40)為表面活性劑制備O/W型依托泊苷微乳及自微乳，可增加依托泊苷的溶解度，促進(jìn)其吸收，提高生物利用度。 方法：在文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定空白微乳為以肉豆蔻酸異丙酯為油相、Cremophor RH40為表面活性劑、PEG400為助表面活性劑、重蒸水為稀釋劑；空白自微乳為以肉豆蔻酸異丙酯為油相、Cremophor RH40為表面活性劑、PEG400為助表面活性劑。通過繪制偽三相圖確定Km值及最優(yōu)化處方。對(duì)空白微乳

3、及自微乳進(jìn)行性狀考察，包括粒徑及其分布、自微乳化速率、曇點(diǎn)、粘度、透射電鏡觀察。 考察依托泊苷在PEG400、吐溫80、Cremophor RH40、水、肉豆蔻酸異丙酯、自微乳中的溶解度。在空白微乳及自微乳的研究基礎(chǔ)上，找出依托泊苷微乳及自微乳的最佳處方并進(jìn)行性狀考察，參考《中華人民共和國(guó)藥典》2005版附錄XC溶出度測(cè)定第一法，分別考察依托泊苷自微乳與市售軟膠囊的溶出情況，并進(jìn)行比較。對(duì)托泊苷自微乳的釋藥行為按各經(jīng)典釋藥模型

4、擬合。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：將最佳處方的依托泊苷微乳和自微乳在室溫下，密封放置1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月，測(cè)定其外觀、含量及釋放度，考察其長(zhǎng)期穩(wěn)定性。 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)：以家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，口服依托泊苷自微乳和市售軟膠囊進(jìn)行體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。以苯妥英鈉為內(nèi)標(biāo)物，采用高效液相色譜法測(cè)定血清中藥物濃度，用梯形法計(jì)算 AUC<,0-∞>，計(jì)算體內(nèi)滯留時(shí)間(MRT)及相對(duì)生物利用度。 結(jié)論：以上各項(xiàng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明依托泊苷自微乳增加了