橙皮苷自微乳的制備與評價.pdf

1、橙皮苷(Hesperidin,HDN)為二氫黃酮類衍生物,即橙皮素-7-0-蕓香糖苷。具有抗氧化、抗炎癥、維持血管正常滲透壓、增強毛細(xì)血管韌性、降血脂、保護(hù)心血管和抗腫瘤等多種功效。呈弱酸性,難溶于水,水中溶解度約為20μg/L,口服生物利用度低。目前HDN僅有片劑和膠囊劑上市,限制了其藥效發(fā)揮和臨床應(yīng)用。
　　自微乳化釋藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是

2、由藥物、油相、非離子表面活性劑和助表面活性劑組成的各向同性、均一澄明的混合液體,口服后在胃腸道的輕微蠕動下,能自發(fā)形成粒徑小于100nm的O/W型微乳,作為一種新型的給藥系統(tǒng),因其具有藥物吸收迅速、穩(wěn)定性好、劑量準(zhǔn)確、給藥方便、制備簡單、適合大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點,可改善水難溶性藥物的溶出度,提高其口服生物利用度,具有良好的發(fā)展前景和應(yīng)用價值。
　　本課題將HDN制成自微乳旨在提高HDN的溶解度,以期提高它的口服生物利用度,滿足臨床應(yīng)用

3、。具體研究內(nèi)容包括以下四個部分:
　　1 HDN含量測定方法的建立
　　建立了HDN的HPLC含量測定方法,在2.54~76.2μg/ml濃度范圍內(nèi)線性良好,其回歸方程為:A=32.393C-43.603(r=0.9996,n=7),其精密度、回收率、穩(wěn)定性均符合方法學(xué)要求。
　　2 HDN-SMEDDS處方設(shè)計與優(yōu)化
　　2.1采用平衡溶解度實驗篩選輔料,篩選出對HDN溶解性較大的IPM為油相、Cremopho

4、r EL35為表面活性劑、PEG400為助表面活性劑。
　　2.2采用水滴法繪制油相(IPM)、混合表面活性劑(CremophorEL35/PEG400)、水相體系的空白偽三元相圖,確定了微乳區(qū)域,即IPM在30％~40%、混合表面活性劑(Km=1:1)60%~70%。
　　2.3將油相在SMEDDS中的含量設(shè)定為10%,20%和30%三個水平,在每個水平下分別改變表面活性劑和助表面活性劑的比例,優(yōu)化HDN-SMEDDS處方

5、,最佳處方為:油相(IPM):表面活性劑(Cremophor EL35):助表面活性劑(PEG400)=10%:45%:45%,載藥量15 mg/g。
　　3 HDN-SMEDDS的質(zhì)量評價和體外溶出度研究
　　3.1采用透射電鏡法考察了HDN-SMEDDS乳滴的形狀呈均勻分布的圓球形,平均粒徑約為22.91 nm,粒徑分布較均勻。
　　3.2考察了不同溫度、稀釋介質(zhì)和稀釋倍數(shù)對HDN-SMEDDS的自微乳化效率的影響

6、,結(jié)果表明稀釋介質(zhì)和稀釋倍數(shù)對HDN-SMEDDS的自微乳化效率基本沒有影響,而溫度則對自微乳化效率有一定的影響。
　　3.3通過影響因素實驗和常溫穩(wěn)定性實驗考察HDN-SMEDDS的穩(wěn)定性,結(jié)果表明HDN-SMEDDS的穩(wěn)定性符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
　　3.4采用直接釋藥法,以HDN原料藥為對照,考察HDN-SMEDDS的體外溶出行為,結(jié)果表明HDN-SMEDDS在蒸餾水中的溶出度顯著提高,在10 min時基本釋放完全,累積溶

7、出度為85.9%,HDN在水中溶出度很小,累積溶出度為20.6%。
　　4 HDN-SMEDDS大鼠在體腸吸收動力學(xué)研究
　　4.l建立了HDN-SMEDDS腸循環(huán)液中HDN及標(biāo)示記酚紅的HPLC含量測定方法,在4~60μg/ml濃度范圍內(nèi)線性良好,其回歸方程分別為:A=35.163C-8.563(r=0.9999,n=6);A=18.717C-19.154(r=0.9993,n=6)。其精密度、回收率、穩(wěn)定性符合方法學(xué)要求

8、。
　　4.2采用大鼠在體腸灌流法,以HDN混懸液為參比,考察了影響因素及HDN-SMEDDS在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸段的吸收情況。
　　4.21 HDN-SMEDDS在腸循環(huán)液中穩(wěn)定性好,腸壁基本無物理吸附,在15~60μg/ml濃度范圍內(nèi),可能存在一定的吸收飽和現(xiàn)象。
　　4.22 HDN-SMEDDS與HDN混懸液在大鼠各試驗?zāi)c段均有吸收,HDN-SMEDDS的主要吸收部位為空腸和回腸,其吸收以被動擴散為主,