組蛋白去乙?；窰DAC11對(duì)轉(zhuǎn)錄因子E2F1的蛋白穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控研究.pdf

1、E2F1是細(xì)胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，在細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡調(diào)控方面都發(fā)揮了重要作用。在細(xì)胞正常分裂時(shí)，E2F1參與了細(xì)胞周期從G1期到S期的轉(zhuǎn)換。細(xì)胞處于非分裂期時(shí)，Rb與E2F1結(jié)合限制了其活性。當(dāng)細(xì)胞開始進(jìn)入分裂期時(shí)，周期蛋白激酶CDK結(jié)合口袋蛋白R(shí)b后，磷酸化的Rb釋放E2F1/DP-1復(fù)合物，游離的E2F1/DP-1被激活，結(jié)合到基因組上，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)。同時(shí)，E2F1還參與細(xì)胞凋亡。當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時(shí)，

2、E2F1被激活，轉(zhuǎn)錄活性大大增強(qiáng)，可以誘導(dǎo)下游凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄，并通過(guò)pS3依賴性以及pS3非依賴性兩條細(xì)胞信號(hào)通路誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生。E2F1發(fā)揮激活作用的前提是高度乙酰化。CBP可使E2F1高度乙?；?，轉(zhuǎn)錄活性大大增強(qiáng)，而Rb又可通過(guò)招募HDAC1來(lái)抑制E2目的乙?；?，從而抑制轉(zhuǎn)錄活性。因此E2目的乙?；{(diào)控對(duì)E2目的功能調(diào)控十分重要，功能紊亂則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。
　　 組蛋白去乙?；窰DAC11屬于組蛋白去乙

3、?；讣易宄蓡T，含有去乙?；副Ｊ貐^(qū)域，結(jié)構(gòu)極其簡(jiǎn)單，現(xiàn)被單獨(dú)列出，屬于HDAC家族的第四類。它在人體器官中的分布具有很大差異性，在大腦，心臟，腎臟，骨骼肌中含量豐富，而在其它器官組織中表達(dá)甚低。在胚胎大腦發(fā)育過(guò)程中，HDAC11的表達(dá)呈先上升后下降的趨勢(shì)，這說(shuō)明HDAC11在神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育過(guò)程中可能起到了重要的作用。另外研究發(fā)現(xiàn)HDAC11在免疫系統(tǒng)中也起到關(guān)鍵作用，對(duì)應(yīng)答免疫耐受中相關(guān)因子IL-10起到抑制作用。越來(lái)越多的研究發(fā)

4、現(xiàn)，HDAC11參與多項(xiàng)生理功能，在人體正常生理和代謝中起到一定的作用。
　　 本論文通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HDAC11是E2目的結(jié)合蛋白之一，可以調(diào)控E2F1的乙酰化水平，影響E2目的蛋白穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)錄活性。首先我們通過(guò)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HDAC11可結(jié)合于E2目的特定區(qū)域，降低E2目的蛋白穩(wěn)定性，并且使E2F1降解速率加快。通過(guò)E2目的轉(zhuǎn)錄活性實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)，我們發(fā)現(xiàn)HDAC11可抑制E2目的轉(zhuǎn)錄活性。另外HDAC11與E2F1結(jié)合后