等級資料非劣效性評價的非參數概率模型及正態(tài)資料的等效性評價的兩種方法比較.pdf

1、隨著醫(yī)藥研發(fā)技術的不斷發(fā)展，許多疾病的治療已經有比較有效的治療藥物，越來越多的臨床試驗被設計成非劣效性/等效性試驗。非劣效性/等效性試驗指使用有效的干預方法或治療作為對照的試驗，而不是采用臨床試驗中的“金標準”對照一安慰劑。如果試驗的目的是研究新療法對某些疾病患者死亡率或病癥轉歸的影響，則常常要進行非劣效性/等效性試驗。如果有明顯倫理學原因，比如對某種疾病已經有比較有效的療法，那么我們就應當使用這些活性有效治療中的一種作為對照，而不是按

2、照赫爾辛基宣言和ICH E10中所規(guī)定使用安慰劑對照。在非劣效/等效性試驗中，試驗目的不再是為了證明新藥優(yōu)效于標準有效藥，而是驗證試驗藥療效不比陽性對照藥差或者是等效于一個事先給定的、臨床上可以接受的界值，這個界值稱為非劣效性/等效性界值。
　　 當前許多臨床試驗的設計為非劣效性試驗，其主要療效指標很多為等級定性指標，如臨床療效的評價、疾病的臨床分期、病癥嚴重程度的臨床分級、中醫(yī)診斷的一些臨床癥狀等。對于兩組等級資料樣本中無差異

3、的檢驗假設，通常采用Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗。比值比模型同樣也適用于兩組等級資料樣本的比較，但由于模型參數會隨著等級層次的增加而增加，這就意味檢驗效能提高需要增加樣本量，不適合小樣本等級資料的比較。Mehta曾提出過相關的模型評價等級資料的非劣效性，但其方法過于復雜，實際應用中不太方便。因此本課題引入了非參數概率模型的方法評價等級資料的非劣效性。本課題詳細介紹了非參數概率模型方法評價臨床試驗中等級資料的非劣效性，非

4、參數概率模型是基于Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗的一種秩和檢驗方法，根據非參數概率模型構建檢驗假設，計算漸近方差和處理效應PE的估計值，多篇文獻曾經證明了處理效應PE近似服從正態(tài)分布，因此本課題利用PE和非劣效界值之間的差異構建區(qū)間假設檢驗，獲得檢驗統計量以及p值。本課題通過一個臨床試驗實例對此模型的具體應用進行闡述，并編寫了非參數概率模型檢驗的SAS宏程序。
　　 第一部分研究結果顯示：非參數概率模型是基于秩次

5、并結合了概率計算的一種非參數方法，因此它不僅能夠適用于等級資料的非劣效性，對于不服從正態(tài)分布的任意參數資料也能夠通過排秩進行非劣效性評價。非參數概率模型的非劣效評價最后是通過處理效應的值進行類似于t檢驗，對于大樣本資料可以類似于正態(tài)分布進行計算，當樣本量比較小的時候(n＜50時)，可以通過公式估計計算TN的自由度，因此其適應性比較廣，并能夠得到比較精確的結果，對于促進臨床試驗的發(fā)展起到舉足輕重的作用。在臨床試驗實踐中，統計分析人員可以結

6、合自身的數據集運行本文中的SAS宏程序，分析工作將非常高效便捷。當然，使用本文介紹的等級資料的非劣效性評價過程，也存在一些缺陷和不足，如等級資料的非劣效性界值確定仍然是個難題，這需要統計專家和臨床專家共同合作確定非參數概率模型中的非劣效性界值。另外，本文中的非劣效性評價未考慮協變量的效應，臨床試驗中應盡可能根據試驗的實際情況消除協變量的影響。
　　 在新藥臨床試驗中，當療效指標數據服從正態(tài)分布時，傳統的等效性假設檢驗根據兩種藥物

7、處理組的療效均數以及等效性界值構建檢驗假設。等效性檢驗假設公式的左端和右端為等效性界值-δ和δ，δ是在試驗設計階段由臨床專家和統計學家共同商討決定并在試驗方案中闡明。傳統假設檢驗方法評價服從正態(tài)分布數據的等效性時，主要考慮的是兩組均數的等效性。Bauer P和Bauer MM等曾提出只用均數等效性證明試驗等效性是不夠的，他們認為即使療效指標的均數很接近，倘若兩者療效方差相對較大，容易使個別的病人獲得過度療效或沒有療效的風險增加。從另一方

8、面來說，如果所有病人服用新藥后療效都很差，并且療效數值都很接近(即變異性很小)，可以認為大部分病人服用新藥后療效差于標準有效藥。因此，兩組藥物療效的均數和方差的聯合等效較單純的均數等效更加完善。貝葉斯方法通過二維聯合把兩組樣本的均數和方差結合在一起，不僅考慮了兩組正態(tài)分布的均數位置而且考慮到它的方差變異大小?；谪惾~斯理論，對均數以及方差的后驗密度分布同時進行等效性評價。本課題分別闡述了傳統假設檢驗方法和貝葉斯方法評價正態(tài)分布資料數據的

9、等效性，并通過實例探討了其具體的應用過程，最后運用蒙特卡羅模擬方法對兩種方法的檢驗效能進行比較。
　　 第二部分研究結果顯示：對于正態(tài)分布資料來說，傳統假設檢驗針對固定的等效性界值，有現成的較成熟公式可以應用，并且其公式運用簡單，無論是手算還是運用統計軟件(如SAS、SPSS)都很容易實現。但其局限是：此種方法只考慮兩組均數分布情況，沒有考慮方差變異度比值，犯一類錯誤的概率較高。本課題運用的貝葉斯方法彌補了傳統假設檢驗方法的局限

10、，不僅聯合考慮了均數的位置變化和方差的變異度，而且形成的聯合密度分布函數使二者有機的結合起來，使結果更加全面可信。模擬試驗也證明了在等效性評價方面貝葉斯方法的檢驗效能要比傳統假設檢驗稍高。但由于不同分布類型資料的聯合分布密度公式較為復雜，且HPD置信區(qū)間曲線圖繪制過程以及精確概率計算較繁瑣，目前尚無統一公認的標準，故貝葉斯方法尚未得到普遍應用。所以今后國內有必要加強貝葉斯方法評價等效性的理論研究，形成一套簡單易行的方法，將有利于我國新藥