一例OCA合并魚鱗病的基因診斷與產(chǎn)前診斷研究——附眼皮膚白化病分型、基因突變類型研究及4例產(chǎn)前診斷報告.pdf

1、眼皮膚白化病(oculocutaneousalbinism，OCA)是一種常染色體單基因隱性遺傳性疾病，由于基因缺陷導(dǎo)致相關(guān)細胞器的黑色素生物合成缺陷，從而有眼、皮膚、毛發(fā)黑色素缺乏的一系列臨床表現(xiàn)。眼皮膚白化病具有基因座異質(zhì)性，目前研究認為至少涉及了4種基因?qū)е?種OCA型：TYR基因異常導(dǎo)致的OCA1、P基因異常導(dǎo)致的OCA2、TYRP—1基因異常導(dǎo)致的OCA3及SLC45A2/MATP異常導(dǎo)致的OCA4。魚鱗病(ichthyosi

2、s)是一種角化障礙性皮膚病，75％是由遺傳引起的，可分為常染色體顯性遺傳尋常性魚鱗病和性聯(lián)遺傳尋常性魚鱗病兩種。后者又稱為X-連鎖魚鱗病(X—linkedichthyosis，XLI)，遺傳方式為X連鎖隱性，致病基因為X染色體上的類固醇硫酸酯酶(steroidsulfatase，STS)基因。 本研究主要涉及了一例眼皮膚白化病同時伴有魚鱗病的基因診斷及產(chǎn)前診斷。我們最后確定了該先證者為一名OCA2伴X-連鎖魚鱗病的患者，其P基因

3、內(nèi)存在一個已報道的T404M點突變和一個新的大缺失突變(delEX10—23)，缺失長度206.3kb-224.6kb。PCR定性分析和基因內(nèi)多態(tài)位點連鎖分析確定STS基因全缺失，在基因水平上確定其為X-連鎖魚鱗病。該家庭兩次OCA合并XLI的產(chǎn)前診斷結(jié)果顯示兩名胎兒均為OCA患者，魚鱗病表型正常男胎。 我們對來自中國6個省份的12名OCA患者進行了致病基因研究，針對患者不同臨床表型，檢測相應(yīng)一個或幾個基因的外顯子及外顯子-內(nèi)含

4、子交界區(qū)。其中，5人在基因水平上診斷為OCA1；另5人在OCA2中發(fā)現(xiàn)突變，其中3人檢出了一對突變，2人在P基因內(nèi)只檢出了一個突變，經(jīng)過深入研究，這2人在基因水平上均診斷為OCA2;2人在MATP基因內(nèi)檢出一對突變，確診為OCA4型。另外對4個家庭進行了4例產(chǎn)前診斷，根據(jù)進行隨訪的情況，除一例還未生產(chǎn)，其余結(jié)果均與產(chǎn)前診斷結(jié)果相符合。 在本研究的13名患者中，共檢測到6種TYR基因突變，9種P基因突變和4種SLC45A2/MAT

5、P基因突變。經(jīng)檢索，TYR基因L49P突變，P基因delEX10-23、1093del9bp、L367P、R243C、IVS22-6C>G突變，SLC45A2基因A486T、H233Y、P419L、R45G突變均為未見報道的新突變。應(yīng)用限制性內(nèi)切酶酶切分析、高效變性液相色譜分析、蛋白質(zhì)生物信息學(xué)分析等技術(shù)方法所檢出錯義新突變進行了致病性研究，除R243C突變提示為R243的單核苷酸多態(tài)外，其他突變極可能為新的OCA病理性突變。

6、綜上，本研究發(fā)現(xiàn)并確定了一例有P基因delEX10-23缺失突變和T404M復(fù)合雜合子的OCA2型，并同時伴有STS基因全缺失的X-連鎖魚鱗病的患者；對12例國人OCA患者進行了基因突變和基因分型研究，發(fā)現(xiàn)并初步鑒定了10種新的病理性突變；成功地對4個家庭的4名胎兒進行了產(chǎn)前診斷，其中3名通過隨訪已證實結(jié)果準(zhǔn)確，另一名尚未出生。上述結(jié)果豐富了人類白化病基因突變類型，為在我國OCA基因分型診斷及產(chǎn)前診斷提供了新的數(shù)據(jù)資料，具有實用性優(yōu)生學(xué)