脂氧素A4在糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的胎盤炎癥敏化中的作用及其機制研究.pdf

1、目的：胎盤炎癥失調(diào)參與許多妊娠綜合癥的發(fā)生發(fā)展。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids， GCs）是經(jīng)典的甾體類抗炎激素，但在一些特定的條件下也能發(fā)揮截然相反的促炎作用。脂氧素A4（lipoxin A4，LXA4）作為炎癥的“剎車信號”，是體內(nèi)非常重要的抗炎促消退活性脂介質(zhì)。GCs能夠?qū)θ焉锂a(chǎn)生許多不利影響，然而關(guān)于GCs是如何調(diào)節(jié)胎盤炎癥反應(yīng)的至今仍不是十分清楚。該研究的目的是為了證實提前給予GC暴露能夠促進而不是抑制胎盤炎癥反應(yīng)

2、。同時，該研究也要進一步證實GC介導(dǎo)的胎盤炎癥促進效應(yīng)主要是由于它對LXA4生物合成的抑制及對其它花生四烯酸（arachidonic acid，AA）來源的生物活性脂介質(zhì)代謝的破壞所導(dǎo)致的。此外，我們還分別在體內(nèi)外水平上研究了LXA4對GC介導(dǎo)的胎盤炎癥編程因子5-脂加氧酶（5-lipoxygenase，5-LOX）激活的影響。
　　方法：1.地塞米松（dexamethasone，Dex）和脂多糖（lipopolysacchari

3、de，LPS）處理：分別在給予孕鼠腹腔注射LPS（50μg/kg）之后1小時或之前24小時，再皮下注射5mg/kg的Dex，觀察Dex對LPS刺激的胎盤炎癥反應(yīng)的影響；
　　2.不同劑量Dex處理：給予孕鼠皮下注射不同劑量的Dex（2.5，5，10和20mg/kg），觀察Dex對胎盤組織AA來源的活性脂介質(zhì)代謝和LXA4合成的影響；
　　3. Dex，LXA4和LPS處理：給予孕鼠皮下注射5mg/kg的Dex之后1小時也就是

4、腹腔注射LPS（50μg/kg）之前23小時，再腹腔注射10μg/kg的LXA4，觀察LXA4對Dex介導(dǎo)的胎盤炎癥促進效應(yīng)的影響；
　　4. Dex和LXA4處理：給予孕鼠皮下注射5mg/kg的Dex之后1小時再腹腔注射10μg/kg的LXA4，觀察LXA4對Dex介導(dǎo)的胎盤5-LOX激活的影響；
　　5.細胞處理：人早孕絨毛外滋養(yǎng)細胞HTR-8/SVneo分別用Dex（10-6 M，10-7 M和10-8 M）或Dex（

5、10-6 M）加RU486（5μM），LXA4（200 nM）或Boc2（10μM）處理24小時，觀察LXA4在體外對Dex介導(dǎo)的5-LOX激活的影響。
　　結(jié)果：Dex對大鼠胎盤炎癥反應(yīng)可以發(fā)揮兩種截然不同的調(diào)節(jié)作用。當在LPS刺激1小時之后給予Dex時，LPS刺激的大鼠胎盤中性粒細胞侵潤被明顯抑制，而LPS刺激的胎盤組織白細胞介素1β（interleukin1β， IL-1β）,白細胞介素6（interleukin6，IL-6

6、）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）表達也被明顯降低。相反，如果在LPS刺激24小時之前給予Dex，則LPS刺激的中性粒細胞侵潤被進一步增強，而LPS刺激的IL-1β，IL-6和TNF-α的表達也被進一步增強，并且胎盤炎癥的消退也被明顯延遲。還發(fā)現(xiàn)MAPKs和NF-κB信號途徑也參與Dex介導(dǎo)的胎盤炎癥促進效應(yīng)。進一步的研究發(fā)現(xiàn)Dex對胎盤炎癥反應(yīng)的促進作用主要是由于Dex對胎盤組織抗炎促消退脂

7、介質(zhì)LXA4生物合成的抑制和促炎介質(zhì)白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）產(chǎn)生的增強所造成的，而LXA4的減少和LTB4的增加是由于Dex對胎盤15-LOX-1和15-LOX-2表達的抑制及對5-LOX途徑的激活所導(dǎo)致的。給予外源性LXA4可以顯著抑制Dex對胎盤炎癥反應(yīng)的促進作用，而且LXA4還可以在體內(nèi)外水平上抑制Dex對胎盤炎癥編程因子5-LOX的激活，最終拮抗Dex所介導(dǎo)的胎盤炎癥敏化過程。
　　結(jié)論：GC可