注射用雙參粉針的研究.pdf

1、本課題參照部頒標準中復(fù)方丹參注射液和民間傳統(tǒng)方劑雙龍湯及諸多相關(guān)文獻，將丹參與西洋參配伍，對兩味中藥分別進行提取及純化精制，制備成注射級中間體干燥品；以制得的中間體為原料，篩選出合適的處方和冷凍干燥工藝；制備注射用雙參粉針并建立了質(zhì)量控制方法；建立丹參藥材及其中間體和制劑的指紋圖譜，從而有效控制產(chǎn)品質(zhì)量；考察注射用雙參粉針中各成分血漿蛋白結(jié)合率及體內(nèi)藥動學(xué)，以保證臨床用藥的安全。
　　 首先，采用薄層色譜、高效液相色譜對丹參和西

2、洋參藥材及中間體的有效成分和含量進行了鑒別和考察，并建立了相應(yīng)的指標成分分析方法。
　　 針對注射劑要求及工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，采用單因素考察及正交設(shè)計試驗，以各自有效成分的轉(zhuǎn)移率為指標，對丹參藥材進行提取及純化工藝篩選與優(yōu)化，對西洋參提取物已有精制純化工藝進行了中試，確定了各注射級中間體的制備工藝。
　　 以丹參總酚酸中丹酚酸B、迷迭香酸、丹參素和原兒茶醛的轉(zhuǎn)移率為指標，制備注射用丹參總酚酸，制備過程中總轉(zhuǎn)移率為58.56％

3、；以西洋參二醇組皂苷(Rd、Rc、Rb3、Rb2、Rb1、Rg3、Rg1、Rg2、Re)及pF11的轉(zhuǎn)移率為指標，制備注射用西洋參二醇組皂苷，制備過程中其總轉(zhuǎn)移率為61.6％。
　　 運用HPLC法對注射用丹參總酚酸中間體各單體成分進行含量測定，規(guī)定丹參酚酸B、迷迭香酸、丹參素和原兒茶醛的含量總計不低于50％；運用HPLC-ELSD法對注射用西洋參二醇組皂苷中間體的各單體皂苷同時進行含量測定，規(guī)定西洋參二醇組皂苷(Rd、Rc、R

4、b3、Rb2、Rb1、Rg3、Rg1、Rg2、Re)及pF11的含量總計不低于89％。
　　 以外觀、含水量和復(fù)溶性為指標，優(yōu)化凍干制劑處方，確立了甘露醇200mg/瓶作為支撐劑的處方及凍干工藝。配伍試驗研究表明本品和生理鹽水注射液，5.0％葡萄糖注射液配伍相容性良好(12h)。
　　 對注射用雙參粉針進行質(zhì)量研究，結(jié)果表明產(chǎn)品符合中藥注射用無菌制品的質(zhì)量要求，并建立專屬性質(zhì)量控制方法，以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，保證臨床用藥的

5、安全。
　　 分別運用HPLC法測定丹參酚酸的含量、運用HPLC-ELSD法測定各西洋參單體皂苷的含量：規(guī)定本品每瓶含丹參酚酸B不低于100.0mg，迷迭香酸不低于49.0mg，丹參素不低于4.5mg，原兒茶醛不低于5.0mg；西洋參二醇組皂苷(Rd、Re、Rb3、Rb2、Rb1、Rg3、Rg1、Rg2、Re)及pF11總計不低于50.0mg。
　　 建立了丹參藥材、中間體和制劑的指紋圖譜。結(jié)果表明，藥材及其中間體和制劑

6、中指紋圖譜方法學(xué)考察符合要求，10批藥材及其中間體和制劑間相對保留時間、非共有峰峰面積、共有指紋峰峰面積比值等各項指標均在規(guī)定范圍以內(nèi)，藥材及其中間體和制劑間指紋圖譜相關(guān)性良好。
　　 對丹參總酚酸中間體和雙參粉針中的丹參總酚酸的血漿蛋白結(jié)合率進行體外研究，結(jié)果表明，西洋參二醇組皂苷可以增加丹參總酚酸的血漿蛋白結(jié)合率，其中人血漿中的變化最不明顯，丹酚酸B和迷迭香酸的結(jié)合率提高約2％，丹參素提高約5％，原兒茶醛提高約15％；低劑量