注射用雙參粉針的研究.pdf

1、本課題參照部頒標(biāo)準(zhǔn)中復(fù)方丹參注射液和民間傳統(tǒng)方劑雙龍湯及諸多相關(guān)文獻(xiàn)，將丹參與西洋參配伍，對(duì)兩味中藥分別進(jìn)行提取及純化精制，制備成注射級(jí)中間體干燥品；以制得的中間體為原料，篩選出合適的處方和冷凍干燥工藝；制備注射用雙參粉針并建立了質(zhì)量控制方法；建立丹參藥材及其中間體和制劑的指紋圖譜，從而有效控制產(chǎn)品質(zhì)量；考察注射用雙參粉針中各成分血漿蛋白結(jié)合率及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)，以保證臨床用藥的安全。
　　 首先，采用薄層色譜、高效液相色譜對(duì)丹參和西

2、洋參藥材及中間體的有效成分和含量進(jìn)行了鑒別和考察，并建立了相應(yīng)的指標(biāo)成分分析方法。
　　 針對(duì)注射劑要求及工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，采用單因素考察及正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以各自有效成分的轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，對(duì)丹參藥材進(jìn)行提取及純化工藝篩選與優(yōu)化，對(duì)西洋參提取物已有精制純化工藝進(jìn)行了中試，確定了各注射級(jí)中間體的制備工藝。
　　 以丹參總酚酸中丹酚酸B、迷迭香酸、丹參素和原兒茶醛的轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，制備注射用丹參總酚酸，制備過程中總轉(zhuǎn)移率為58.56％

3、；以西洋參二醇組皂苷(Rd、Rc、Rb3、Rb2、Rb1、Rg3、Rg1、Rg2、Re)及pF11的轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，制備注射用西洋參二醇組皂苷，制備過程中其總轉(zhuǎn)移率為61.6％。
　　 運(yùn)用HPLC法對(duì)注射用丹參總酚酸中間體各單體成分進(jìn)行含量測(cè)定，規(guī)定丹參酚酸B、迷迭香酸、丹參素和原兒茶醛的含量總計(jì)不低于50％；運(yùn)用HPLC-ELSD法對(duì)注射用西洋參二醇組皂苷中間體的各單體皂苷同時(shí)進(jìn)行含量測(cè)定，規(guī)定西洋參二醇組皂苷(Rd、Rc、R

4、b3、Rb2、Rb1、Rg3、Rg1、Rg2、Re)及pF11的含量總計(jì)不低于89％。
　　 以外觀、含水量和復(fù)溶性為指標(biāo)，優(yōu)化凍干制劑處方，確立了甘露醇200mg/瓶作為支撐劑的處方及凍干工藝。配伍試驗(yàn)研究表明本品和生理鹽水注射液，5.0％葡萄糖注射液配伍相容性良好(12h)。
　　 對(duì)注射用雙參粉針進(jìn)行質(zhì)量研究，結(jié)果表明產(chǎn)品符合中藥注射用無菌制品的質(zhì)量要求，并建立專屬性質(zhì)量控制方法，以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，保證臨床用藥的

5、安全。
　　 分別運(yùn)用HPLC法測(cè)定丹參酚酸的含量、運(yùn)用HPLC-ELSD法測(cè)定各西洋參單體皂苷的含量：規(guī)定本品每瓶含丹參酚酸B不低于100.0mg，迷迭香酸不低于49.0mg，丹參素不低于4.5mg，原兒茶醛不低于5.0mg；西洋參二醇組皂苷(Rd、Re、Rb3、Rb2、Rb1、Rg3、Rg1、Rg2、Re)及pF11總計(jì)不低于50.0mg。
　　 建立了丹參藥材、中間體和制劑的指紋圖譜。結(jié)果表明，藥材及其中間體和制劑

6、中指紋圖譜方法學(xué)考察符合要求，10批藥材及其中間體和制劑間相對(duì)保留時(shí)間、非共有峰峰面積、共有指紋峰峰面積比值等各項(xiàng)指標(biāo)均在規(guī)定范圍以內(nèi)，藥材及其中間體和制劑間指紋圖譜相關(guān)性良好。
　　 對(duì)丹參總酚酸中間體和雙參粉針中的丹參總酚酸的血漿蛋白結(jié)合率進(jìn)行體外研究，結(jié)果表明，西洋參二醇組皂苷可以增加丹參總酚酸的血漿蛋白結(jié)合率，其中人血漿中的變化最不明顯，丹酚酸B和迷迭香酸的結(jié)合率提高約2％，丹參素提高約5％，原兒茶醛提高約15％；低劑量