HIF-lα對缺氧誘導ANP分泌的影響.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、心臟不僅是推動血液流動的動力器官,同時也是生成和分泌鈉尿肽激素的內分泌器官。鈉尿肽激素以鈉尿肽家族(family of natriuretic peptides,NPs)的形式存在于人和哺乳動物體內,其成員有心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、C-型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide,CNP)和D-型鈉

2、尿肽(dendroaspis natriuretic peptide,DNP)。此類激素主要有排鈉利尿、參與機體水鹽平衡和調節(jié)血壓等生物學作用,對維持人體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要的作用。
  ANP是由心房肌細胞合成和分泌的鈉尿肽家族中最先發(fā)現的肽類激素,它與機體各組織、器官,如心臟、血管、中樞神經系統(tǒng)、淋巴組織、生殖器官及腎臟組織等存在的鈉尿肽受體(natriuretic peptide receptor,NPR)結合,從而發(fā)揮相應的

3、作用,如舒張血管、降低血壓、利鈉利尿、抑制細胞增殖、調節(jié)免疫和保護細胞以及參與脂質代謝等。研究發(fā)現,物理、體液和神經因素等均能影響 ANP的分泌,如心房肌細胞受到牽拉刺激(比如靜脈血容量突然增加)、心房膨脹或內壓升高、缺血缺氧、細胞內高滲透壓、細胞外 K+和 Na+離子濃度的改變均能刺激ANP的分泌,內皮素、血管緊張素Ⅱ、糖皮質激素等體液因素也能影響ANP的釋放。靜脈注射抗利尿激素、前列腺素、酚妥拉明和血管緊張素Ⅱ等均可使血漿ANP濃度

4、升高。反之,一氧化氮可抑制心房ANP的分泌。另外,腎上腺素能、膽堿能以及肽能受體對 ANP分泌也有調節(jié)作用。其中以心房肌細胞的牽張(stretch)刺激被認為是調節(jié)ANP分泌的最關鍵性因素。
  早在1986年有研究報道,缺血缺氧是心房肌細胞分泌ANP的最有效因素之一,之后在體和離體實驗都證實了這一觀點。雖然發(fā)現 ANP不久就證實缺氧可顯著增加 ANP的分泌,但其作用機制目前尚不清楚,故此領域的研究成為國內外熱門焦點。
  

5、缺氧(hypoxia)是一種組織氧供應不足或利用氧障礙時,導致組織的代謝、功能等發(fā)生異常變化的病理過程。缺氧時缺氧誘導因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是維持內環(huán)境氧平衡的核心調控因子,它可調控一系列缺氧相關基因的表達,在傳遞缺氧信號的過程中發(fā)揮重要作用。通過其轉錄激活作用參與對低氧反應元件的調控,使機體對低氧刺激做出復雜的病理生理反應。HIF-1是由 Semenza為首的課題組在低氧誘導的細胞

6、核提取物中發(fā)現的,是一個包含HIF-lα及HIF-lβ兩個亞基的異源二聚體。HIF-lα亞基的活性及其表達可決定HIF-1的生理活性。細胞內氧濃度決定 HIF-lα的活性及其表達。有研究報道,HIF-1α在心肌缺血缺氧時可增強 ANP的基因轉錄和啟動 ANP分泌的基因,從而增加ANP的分泌。
  內皮素(endothelin,ET)是1988年Yanagisawa等在豬的主動脈內皮細胞中提取的由21個氨基酸構成的血管活性多肽。它具

7、有強縮血管、調節(jié)局部血流量和維持穩(wěn)態(tài)等的重要作用。目前基因克隆證實,人類的ET有三個異構體,即ET-1、ET-2、ET-3。其中ET-1的縮血管作用最強且持久,而且是促進ANP分泌的強烈刺激物。ET-1與ET的A型(ETA)或B型(ETB)受體結合而發(fā)揮生物學效應。眾多研究發(fā)現,缺氧可強烈刺激內皮及心肌細胞ET-1的分泌,而ET-1的表達又可增加HIF-1的轉錄。Whitman等研究發(fā)現,缺氧或常氧條件下,HIF-1的過度表達可促進 E

8、T-1的表達和分泌。另外,大量研究發(fā)現多種細胞因子和生長因子,如表皮生長因子(Epidermal Growth Factor,EGF)、胰島素樣生長因子(Insulin-Like Growth Factor,IGF)1和2等都能在常氧條件下誘導HIF-lα的表達,增強DNA結合活性及促進下游基因的表達。這些細胞因子能與相應的酪氨酸激酶受體結合,從而激活磷酸肌醇-3-激酶(Phospha-tidylinositol-3-kinase,PI

9、3K)、絲-蘇氨酸蛋白激酶(Protein-serine-threonine kinases,Akt)信號通路,這些信號通路通過誘導HIF-l的合成途徑調控HIF-1α的活性。然而PI3K信號傳導通路調控HIF-1α活性與缺氧誘導ANP分泌的相互關系不甚明了。
  因此,本實驗利用家兔離體搏動的心房灌流裝置,制備急性缺氧模型,觀察和探討HIF-1α及其靶基因ET-1對缺氧誘導ANP分泌的作用,為研究ANP分泌機制及其功能和臨床診治

10、相應心血管疾病提供必要的理論和實驗依據。
  本項研究結果如下:
  1.與對照循環(huán)相比,急性缺氧明顯促進心房ANP和ET-1分泌(P<0.001)的同時顯著抑制心房搏動壓(P<0.001)和搏出量(P<0.001)。
  2.與單純缺氧相比,處理ET的兩種受體阻斷劑BQ123或BQ788(均0.3μmol/L),明顯減緩缺氧促進心房釋放ANP的效應(均P<0.001);BQ123+BQ788進一步減緩缺氧促進ANP分

11、泌的效應(P<0.001)。
  3.與單純缺氧比較,預處理PI3K信號傳導通路抑制劑LY294002(3.0μmol/L)可顯著減緩缺氧誘導ANP(P<0.001)和ET-1(P<0.01)的分泌效應。
  4.處理LY294002+BQ123+BQ788與單純缺氧相比,明顯抑制缺氧促進心房釋放ANP的程度(P<0.001);與處理單純 BQ123(或 BQ788)相比,顯著減緩缺氧促進心房 ANP分泌的效應(均 P<0.

12、001);與處理 LY294002或 BQ123+BQ788相比,其減緩程度更加明顯(均P<0.001)。
  5. HIF-lα阻斷劑Rotenone(50.0μmol/L)可完全阻斷缺氧促進心房ANP分泌的效應(P<0.001)。
  本研究結果提示:
  1.急性缺氧時HIF-lα直接參與調控心房ANP的分泌,其中PI3K起著重要的調節(jié)作用;
  2.急性缺氧時,內源性ET-1部分地參與調節(jié)缺氧誘導ANP分

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