心力衰竭的臨床用藥

1、心力衰竭的臨床用藥,新疆 醫(yī) 科 大學(xué)第一附屬醫(yī)院王 紅,教學(xué)要求,1. 了解心力衰竭的病理生理改變。2．熟悉強(qiáng)心苷類的藥理作用、臨床應(yīng)用，掌握其不良反應(yīng)及不良反應(yīng)的促發(fā)因素。3．掌握β受體阻滯劑和ACEI治療心力衰竭的機(jī)制。4．熟悉ACEI在臨床應(yīng)用中的絕對及相對禁忌癥。,心力衰竭的定義,Heart Failure 各種病理因素?fù)p傷心肌舒縮功能→ 心輸出量下降，不能滿足全身組織需要而產(chǎn)生的臨床綜合征。,心

2、衰病理生理過程示意圖,心衰臨床用藥,強(qiáng)心藥 利尿劑擴(kuò)血管藥ACEIβ-blocker醛固酮拮抗剤,2005年《慢性心力衰竭診治指南》修訂版美國心臟病學(xué)會ACC/心臟病協(xié)會AHA/歐洲ESC,1. RAAS抑制藥ACEIARB醛固酮受體拮抗劑2. 利尿劑3. β-block4. 強(qiáng)心苷5. 血管擴(kuò)張藥6. 其他,強(qiáng)心藥,A:地高辛(digoxin)

3、 B:洋地黃毒苷(digitoxin) C:去乙酰毛苷(deslanoside) D:毒毛花苷K(strophanthin K) A:氨力農(nóng)(amrinone) B:米力農(nóng)(milrinone),,強(qiáng)心苷類,,非苷類,強(qiáng)心苷類,藥理作用A、正性肌力作用(pos

4、itive inotropic effect ) 由于抑制心肌細(xì)胞膜Na+/ K+ ATP酶→Na+排出細(xì)胞下降, → 胞內(nèi)Na+增多、 K+ 濃度↓ ， Na+ 與Ca+進(jìn)行交換→細(xì)胞內(nèi)Ca+ ↑,肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca+ ↑， →下次心肌收縮力隨之↑. 強(qiáng)心苷使心臟在同一LVEDP水平上EF ↑,心輸出量↑.在心臟前負(fù)荷↓條件下,保持正常心輸出量。,強(qiáng)心苷類的藥理作用,B: 對交感神經(jīng)功能的影響動脈系統(tǒng)壓力感受器

5、敏感性↑， →導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)反射性張力增強(qiáng)得以消除 →迷走神經(jīng)張力↑- →心率↓控制Af的心室率-→改善心室充盈-→ ↓肺充血C:對衰竭心臟心肌氧耗量的影響↑心縮力,↓HR,↓心臟前后負(fù)荷-→心肌氧耗量↓,強(qiáng)心苷類的藥理作用,D、心臟電生理作用(1)治療濃度:↓交感N功能,↑迷走張力→ ↓心房和A—VN的自律性,↑4相最大靜息電位,延長A—VN有效不應(yīng)期,減慢房室傳導(dǎo)速率。(2)較高濃度: →竇緩,A--V傳導(dǎo)延緩和阻滯。(

6、3)中毒濃度:↑↑交感N活動→直接影響心肌自律性→心律失常。,強(qiáng)心苷類的藥理作用,E、對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響CHF的發(fā)生和發(fā)展與神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)密切相關(guān) 強(qiáng)心苷→↑心鈉肽（ANP)，恢復(fù)ANP受體敏感性→對抗RAS →利尿 地高辛→通過RAAS，降低血漿腎素的活性，AngⅡ及醛固酮↓F. 利尿作用間接利尿：改善心功能，腎血流量↑→利尿直接抑制腎小管Na-K-ATP酶，↓腎小管對Na的重吸收，促水鈉排出G. 對血管作用直接收縮

7、血管平滑肌，增加外周阻力。但對CHF患者，降低交感神經(jīng)活性的作用超過直接收縮血管的效應(yīng)，外周阻力↓→組織灌注↑,強(qiáng)心苷類的藥代動力學(xué),慢效強(qiáng)心苷--洋地黃毒苷(digitoxin),PO,4h顯效,6-12h峰效應(yīng)；中效強(qiáng)心苷--地高辛(digoxin),PO,1—2h顯效,4—6h峰效應(yīng)；速效強(qiáng)心苷--去乙酰毛花苷(dislanoside)iv,10-30分顯效,1-2h峰效應(yīng)； --毒毛花苷K(stro

8、phanthin K)iv 5-10分顯效, 0.5-2h峰效應(yīng)。,地 高 辛,吸收-PO 小腸吸收，個體差異，生物利用度40-90％.分布-P0 6-8h or iv 4h血漿組織分布平衡，心肌、血漿=10-30：1. 血漿蛋白結(jié)合率25%，表觀分布容積2.5-11.5L/kg. 易過胎盤，并在乳汁中也有分布。代謝與排泄-腎排泄，每日排泄量約為體內(nèi)量的1/3。少量肝代謝失活。腎功受損調(diào)整劑量，肝功不良可用常規(guī)劑量.其半衰期3

9、6-48h.,（三）藥物相互作用,抗心律失常藥—奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮、普羅帕酮與地高辛合用→血藥濃度↑ >50% ?？ㄍ衅绽?、硫氮卓酮與地高辛合用→血藥濃度↑ 降血脂藥—考來烯胺和考來替泊與地高辛合用→血藥濃度↓>30% ?？股亍t霉素、四環(huán)素與地高辛合用→生物利用度↑，血藥濃度↑。,（四）臨床應(yīng)用,1、心力衰竭（Hear Failare）療效較好心衰—EH、瓣膜病、先心病→ 心臟負(fù)荷↑心縮力↓心輸出量↓→低

10、輸出量型心衰強(qiáng)心苷→心肌收縮性能↑心臟前后負(fù)荷↓→心輸出量↑,療效較差的心衰——甲亢、貧血→高心輸出量型心衰 ——肺心→肺A高壓，心肌缺氧、能量代謝障礙。,不宜用的心衰,1）、心肌外機(jī)械因素（1）心包填塞（2）縮窄性心包炎（3）嚴(yán)重二狹2）、肥厚心肌病并LV流出道狹窄。3）、AMI→左心衰,LV舒張期血液充盈度↓↓,,2、心律失常,Af—強(qiáng)心苷延緩A-V傳導(dǎo)→心室率↓ →保護(hù)泵血功能AF—強(qiáng)心苷使心室率↓→促AF轉(zhuǎn)→竇

11、性陣發(fā)室上速→去乙酰毛甙 → 延長AVN不應(yīng)期→中斷折返沖動→中止心動過速,iv,（五）不良反應(yīng)及防治,1、不良反應(yīng)表現(xiàn)（1）心臟毒性：表現(xiàn)心律失常（室早、A-VB、AV結(jié)性心動過速、竇停）。（2）胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉———早發(fā)癥狀。（3）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、頭暈、疲倦、嗜睡、視覺及色覺障礙。,2、不良反應(yīng)的促發(fā)因素,（1）電解質(zhì)紊亂：低血鉀→心肌細(xì)胞Na+ K+—ATP酶受抑制→促發(fā)毒性反應(yīng)。（2）疾病因素：心

12、肌缺血對心肌遲后除極及觸發(fā)活動在敏感。（3）老年人：分布容積↓腎排泄功能↓→體內(nèi)貯留↑。（4）藥物的相互作用：,3、診斷和防治,（1）中毒診斷—癥狀、體征、ECG（2）中毒預(yù)防（3）中毒治療—停用強(qiáng)心苷、利尿劑、補(bǔ)鉀、抗心律失常、應(yīng)用地高辛特異抗體片段（Fab）,（六）臨床應(yīng)用問題,地高辛在任何時間需要解除心衰癥狀的LV收縮功能障礙均可用。單純無癥狀I(lǐng)級心功能無指征。宜在ACEI/β-blocker基礎(chǔ)上加用。心衰合并Af有

13、快速心室率，應(yīng)用地高辛。已用地高辛而未用ACEI or β-blocker控制癥狀前，不宜撤去地高辛藥。長期應(yīng)用是否中毒尚無證據(jù)。地高辛改善臨床癥狀，↓住院危險率，對死亡率中性作用。劑量：起始及維持劑量0.25mg/d 老年人腎功↓，0.125mg/d or qod,二、強(qiáng)心雙吡啶類,磷酸二酯酶抑制劑—氨力農(nóng)、米力農(nóng)(1)→心肌和血管平滑肌細(xì)胞cAMP↑→Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞→正性肌力作用(2)→血管平滑

14、肌膜內(nèi)CAMP→肌漿網(wǎng)對Ca2+的螯合↑→胞內(nèi)Ca2+↓→外周血管擴(kuò)張短期應(yīng)用可以提高心排出量長期應(yīng)用證實增加死亡t1/2 = 2-3h,其用量約40%以原形經(jīng)尿排出,+,臨床應(yīng)用與評價,↓外周阻力，↑心排， ↓LV充盈壓，改善心功不伴心率加快、動脈壓降低Amrinone 0.5mg/kg iv, 隨后維持ivgtt 2~20μg/ ( kg · min )Milrinone 50 μ g/k

15、g, 維持0.25~1 μg/ (kg·min),ACEI及相關(guān)受體拮抗藥：ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗劑,,,,ACEI治療心衰的藥理學(xué)基礎(chǔ),（1）擴(kuò)張容量血管及外周阻力血管→心臟前、后負(fù)荷↓→EF↑心輸出量↑→改善心功能。（2）降低AngII和醛固酮水平，↓去甲腎上腺素和加壓素→心臟前后負(fù)荷↓鈉水潴留↓→改善心衰癥狀。（3）抑制心肌細(xì)胞肥厚和膠原增生→預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌厚及心臟重塑（remodeling）。（4）保護(hù)

16、血管內(nèi)皮和抗動脈粥樣硬化作用,ACEI藥物全球薈翠分析:(30項700例病人)(1)死亡率↓16-28％(2)明顯改善AMI后心功不全的預(yù)后(3)緩解癥狀、提高耐力、住院率↓(4)左室功能改善，EF↑(5)↓利尿藥劑量(6)延緩心衰的發(fā)生,[臨床評價],[臨床應(yīng)用],1、全部收縮性心衰均可用ACEI、包括無癥狀性心衰，EF<45％者，除非有禁忌or不能耐受。2、一般用于慢性心衰，不能用于搶救急性心衰。3、終身用，早

17、用。4、ACEI一般與利尿劑合用，亦可與β-blocker和/或地高率合用。5、小劑量開始逐步加大劑量至耐受。,1、低血壓2、腎功能惡化3、鉀潴留4、咳嗽5、血管神經(jīng)性水腫6、皮診、味覺異常等,[副作用],[禁忌癥],1、血管神經(jīng)性水腫2、無尿性腎衰3、妊娠婦女4、雙側(cè)腎A狹窄5、血肌酐↑>3mg/dl6、高血鉀癥>5.5mmol/l7、低血壓(SBP<80mmug),禁用,慎用,,,ARB,

18、對于ACE途徑和非ACE途徑產(chǎn)生的Ang都有拮抗作用具有預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的作用,醛固酮受體拮抗劑,醛固酮（aldosterone, ALD)作用于腎鹽皮質(zhì)激素受體發(fā)揮保鈉排鉀排鎂作用ALD參與心肌重構(gòu)過程，引起心肌纖維化，誘發(fā)心律失常和猝死藥物：螺內(nèi)酯(spironolactone)、依普利酮（eplerenone),血管擴(kuò)張藥 硝基血管擴(kuò)張藥 肼屈嗪硝酸酯類→擴(kuò)張容量血管和肺血管→中心靜

19、脈壓↓肺A壓↓ → 心輸出量↑ → 減輕臨床癥狀，提高運(yùn)動能力。硝普鈉 →擴(kuò)張阻力血管和容量血管。,,肼屈嗪（hydralazine),主要擴(kuò)動脈，↓外周阻力， ↑心輸出量及腎血流量長期使用，↑腎素、醛固酮，鈉水潴留主要用于腎功不全或ACEI不能耐受的患者,β、受體阻斷藥（ β-blocker ）,心肌細(xì)胞生長：β1、 β2、α1 正性肌力作用： β1、 β2、（ α1輕微） 正性變時作用： β1、 β2心肌細(xì)胞毒性：

20、β1、 β2 （β2 < β1 ）細(xì) 胞 凋 亡 ： β1、,心衰 →心排除量↓→反射性交感興奮→NE↑>正常人2-3倍 → 激活RAAS,,NE水平↑ α 、 β +,RAAS 細(xì)胞壞死凋亡 肥厚、缺血 心肌需氧↑ 心律失常,,,,,,,,,,,,,+,心率↓,RAAS,腎素↓Ang ↓ 醛固酮↓,心臟前后負(fù)荷↓,兒茶酚胺↓,受體數(shù)目上調(diào),異位節(jié)律,心律失?！?抗氧化損傷擴(kuò)管,改

21、善心功能,β-blocker,,,,,,,,,,,,,,,,,,_,,,_,心肌氧耗↓,舒張期灌注↑,第1代：非選擇性:心得安 → 外周阻力↑心排量↓第2代：美托洛爾，選擇性β1受體，可用于心衰第3代：卡維地絡(luò) 全面阻斷β1、β2、α1 α1 ↓→后負(fù)荷↓負(fù)性肌力↓ 外周阻力↓肺循環(huán)阻力↓肺毛壓↓ 抗氧化作用,心輸出量↑,改善心功,,,,,適應(yīng)癥：1、擴(kuò)張型心肌病伴心力衰竭2、CHD心絞痛伴心力衰竭3、風(fēng)

22、心心衰伴交感神經(jīng)亢進(jìn)者,禁忌證：,1、急性心力衰竭2、嚴(yán)重竇緩、病竇、高度A-VB3、支氣管哮喘4、周圍血管病變者,用法：小劑量開始，耐受后逐漸加量，2周調(diào)整一次劑量，直至目標(biāo)劑量。,問題,1 血管擴(kuò)張藥治療心衰的藥理學(xué)基礎(chǔ)是（ ）A改善冠脈血流 B降低心輸出量C擴(kuò)張動靜脈、降低心臟前后負(fù)荷 D降低血壓E增加心肌收縮力2 強(qiáng)心苷治療心衰的原發(fā)作用是（ ）A使以擴(kuò)大的心室容積縮小 B

23、增加心肌收縮性C增加心臟工作效率 D減慢心率E降低室壁肌張力及心肌耗氧量3 地高辛t1/2為36小時，按逐日給與治療劑量，血中藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間是（ ）A 10天 B 12天C 6天 D 3天E 9天4 下列哪種藥物能增加地高辛的血藥濃度（ ）A KCI B螺內(nèi)酯C 苯妥

24、英鈉 D考來烯胺E 奎尼丁5 排泄最慢、作用最為持久的強(qiáng)心苷是（ ）A地高辛 B毛花苷ＣC鈴蘭毒苷 D洋地黃毒苷E毒毛花苷K,6 強(qiáng)心苷中毒最常見的早期癥狀是（ ）A ECG出現(xiàn)Q-T間期縮短 B 頭痛C 胃腸道反應(yīng) Ｄ 房室傳導(dǎo)阻滯E 低血鉀7 強(qiáng)心苷治療心衰的主要適應(yīng)證是（

25、 ）A高度二尖瓣狹窄誘發(fā)的心衰B肺源性心臟病引起的心衰C有瓣膜病、高血壓、先天性心臟病引起的心衰D嚴(yán)重貧血誘發(fā)的心衰E甲狀腺功能亢進(jìn)誘發(fā)的心衰8 血漿半衰期最短的強(qiáng)心苷是（ ）A毒毛花苷K B地高辛C洋地黃毒苷 D去乙?；誆西地蘭9 下列那個藥物不能用于心源性哮喘（ ）A嗎啡 B毒毛花苷KC氨茶堿